君实凭什么挑战诺华的降脂药专利？

作者 | IvesDuran

来源：网络

2022年11月5日开幕的第五届中国国际进口博览会上，诺华研发的“降脂针”Inclisiran（商品名：Leqvio）第二次在进博会上展出，其 “一年两针” 长效、强效降脂的特点，吸引了不少参观者驻足。该药于2020年12月在欧盟首次获批，并于2022年年底在国内提交了上市申请，目前尚未在国内问世销售。

这是全球范围内上市的第三款针对高血脂症的PCSK9抑制剂。在此之前，安进和安斯泰来开发的依洛尤单抗（Evolocumab,商品名：Repatha）、再生元和赛诺菲开发的阿利西由单抗（Alirocumab，商品名：Praluent），均在2015年在海外上市获批，并于2021年被纳入国内医保。

图：PCSK9全球销售额，来源：钛媒体

2022年，这三款PCKS9抑制剂的全球销售额逼近20亿美元。其中，安进的依洛尤单抗的销售额已经迈入十亿级“俱乐部”。

相较而言，诺华的Inclisiran虽然上市较晚，但销售额增长速度迅猛。诺华的财报显示，2021年, Inclisiran全年的销售收入达1200万美元。2022年Q3，该药的销售额达3400万美元，超过了上一年全年的销售表现。

且虽为后来者，但Inclisiran背后的创新实力不容小觑。随着商业化进程的推进，针对该药的中外技术较量也悄然展开。

01. 降脂药市场的“搅局者”——siRNA药物

Inclisiran是一种siRNA药物，可以通过基因疗法，直接阻止肝脏生产 PCSK9 蛋白，从而实现降低胆固醇的效果。相较于单抗类药物，该药每半年打一针，用药频率更低，极大减轻了患者的负担。

该药起初由 Alnylam Pharmaceuticals（一家位于特拉华州的RNA技术公司，音译：阿尔尼拉姆医药品有限公司，下称Alnylam）研发。Alnylam研发到I期临床结束后，于2013年2月与The Medicines Company（下称MDCO） 签订了许可和合作协议，后者获得了Inlisiran的全球独家许可。

2015年之后，MDCO承担了Inlisiran全部后续开发和商业化的责任。为了达成这项交易，MDCO前期支付了2500万美元，另据协议约定，Alnylam还有权获得总计1.8亿美元的里程碑付款，并将根据Inlisiran每年在全球范围内的净销售额获得最高达20%的特许权使用费。2019年，诺华花费97亿美金将MDCO收入囊中，获得Inclisiran。

RNAi技术应用门槛高，是其许可费贵的主要原因之一。

科学家发现，双链RNA可以被核酸酶切割成21-25nt的小干扰RNA（siRNA），通过合成设计产生的 siRNA 可降解与特定疾病有关的靶向 mRNA，最终减缓或终止与疾病相关的不良预后（比如患者治疗之后，康复效果较差或可能存在后遗症）。相较于传统疗法，siRNA药物的疗效更加持久，可开发的适应症也更加多样化。

RNAi技术（RNA interference）被《Science》杂志评为2002年十大科学进展之首。2006年，Andrew Fire和Craig Mello两位科学家因对 RNAi技术的重大发现，获得诺贝尔生理学/医学奖。

他们申请的US6,506,559专利,名称为“Genetic inhibition by double-stranded RNA”（双链 RNA 的基因抑制），解释了将双链 RNA 引入活细胞以抑制该细胞中靶基因的基因表达的过程。该专利后转让至华盛顿卡内基研究所（ Carnegie Institute of Washington）。

部分具有代表性的RNAi技术专利，来源：IPwatchdog

“Tuschl”专利家族，则是使 RNAi 成为治疗现实的关键专利，该专利家族描述了分离的双链RNA分子的方法及医药用途。之后，马普研究所（Max Planck Institute）在原有专利权基础上，提交了多个分案专利申请，进一步延长了RNAi技术的“专利寿命”。

之后，马普研究所将这些专利成果独家授权给Alnylam，促使后者成长为全球领先的RNAi技术公司。截至目前，该公司拥有5款获批药物，市值约160亿美元。

RNAi技术的应用并非易事。其中，如何将药物精准递送到对应的靶器官，对于药企研发来说，极具挑战性。

为了攻克这一技术难题，Alnylam耗费了10年的时间，占据前期研发投入的80%。而后，Alnlyam通过与Arbutus达成合作，与后者达成了针对脂质纳米颗粒技术（LNP）的授权许可，推动了该公司首个RNAi药物Patisira（治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性）的上市。

具体来说，LNP技术是通过将小核酸药物包裹在脂质体纳米粒中，避免被包裹的核酸药物被降解和清除，从而携带小核酸药物到达目标细胞。LNP的技术壁垒较高，与Alnlyam达成合作之后，Arbutus还将这一LNP技术以排他/非排他的方式授予了多个核酸药企业。

在后续小核酸药物研发中，Alynlam选择采用自身具有较强技术积累的GalNAc技术，将小核酸药物与化学分子相连，通过后者与细胞受体表面的结合，将小核酸药物运送至目标细胞。

GalNAc相较于LNP技术，在量产和安全性等方面更具优势，也推动了小核酸药物研发向常见肿瘤和慢病领域拓展。

目前，RNAi药物市场仍有较强的增长潜力。根据灼识咨询的报告，用于全部适应症的RNAi疗法的全球市场规模已由2018年的1200万美元增加至2020年的3.62亿美元，年复合增长率达449.2%，估计于2030年将达250亿美元（折合2000亿港元）。其中，应用于常见病及肿瘤学的市场规模将占总市场规模的54%。

02. LNP递送技术专利之争，难以突破的技术壁垒

来源：Delivery of therapeutic small interfering RNA: The current patent-based landscape，2022 Sep 13, Mol Ther Nucleic Acids。

研究报告显示，从专利数量上看，绝大多数siRNA技术掌握在西方药企手中。其中， Alnylam是拥有siRNA递送专利最多的主体。

近年来，随着siRNA药物商业化进程的推进，核酸药企之间技术较量也愈发加剧，专利诉讼也率先由几家头部核酸药企业引发。

2022年，技术领先的核酸药企Alnylam、Arbutus、Curevac与Pfizer、Moderna、BioNtech等公司在美国、德国爆发多起mRNA专利诉讼。这些诉讼争议与LNP技术紧密相关。

涉诉专利

其中，Alnylam在美国特拉华州向Pfizer和Moderna发起的诉讼，指控两家企业开发的新冠mRNA疫苗Spikevax、Comirnaty，侵犯了其享有的两件LNP专利。Moderna则辩称其在2014年之后重新设计了新的脂质解决了疫苗的递送问题。

目前上图所示的数起专利诉讼，暂无定论。值得一提的是，在这些诉讼中，发起诉讼的一方并没有主张禁令，而是基于被控侵权产品的销售情况，寻求金钱赔偿。

作为核酸药的核心技术之一，LNP技术的早期专利的有效期截至2029年。如果后来者在药品研发过程中无法通过使用其他更为创新递送技术，绕过这一技术壁垒，专利纷争在所难免。

03. 君实的专利挑战，PCSK9领域siRNA 技术对抗

近些年，国内的创新药企也开始锚定RNAi赛道，但尚处于起步阶段。

来源：CDE官网

2023年1月，君实生物1类新药JS401注射液首次申报临床。君实生物在2022年年报中提到，JS401是公司与润佳（上海）医药技术有限公司共同研发的一种靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）信使RNA（mRNA）的小干扰RNA（siRNA）药物，拟主要用于高脂血症等治疗。 

来源：君实生物年报

截至报告披露日，全球仅有一款靶向 ANGPTL3 的单克隆抗体类药物 Evkeeza®（Evinacumab-dgnb）获批上市，全球尚无同类靶点 siRNA 类药物获批上市。

值得一提的是，君实生物申报JS401注射液的时间，距离诺华申报Inclisiran注射液，不过间隔两个多月。相近的适应症，相同的疗法，两家企业在技术层面的较量自然不可避免。

近期，国知局发布的口审公告显示,Alnylam的ZL201380063930.5“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”专利被提起无效宣告请求,口审日期定于4月12日。无效宣告请求人是李彩辉。公开资料显示，其为君实生物子公司君拓生物的IP负责人。该专利的摘要如下：

本发明涉及靶向PCSK9基因的RNAi剂例如双链RNAi剂，和使用这类RNAi剂来抑制PCSK9表达的方法以及治疗患有脂质失调例如高脂血症的受试者的方法。

截至目前，Alnylam共申请了161件中国专利。除了上述专利 ，另有ZL201580072874.0“B型肝炎病毒（HBV）iRNA组合物及其使用方法”专利被提出无效宣告请求，请求人是张媛。2022年9月，国知局作出审查决定，维持该专利有效。

药物申报之后随即对竞争对手发起无效，君实生物此举背后的动因，很可能是为了尽快扫清专利障碍。

那么，君实生物目前针对siRNA的专利布局情况如何？笔者以“君实生物”为专利申请人关键词，检索到其名下两件与siRNA相关的中国专利：

ZL202210705962.1“一种抑制ANGPTL3基因表达的siRNA及其用途”、ZL202210707102.1“一种抑制PCSK9基因表达的siRNA及其用途”，均尚未获得授权。

ZL202210707102.1专利附图

其中，ZL202210707102.1的专利文件中提到，“本发明siRNA偶联物能够长时间降低PCSK9蛋白水平、TG水平、LDL-c水平，结果优于对照Inclisiran”。

但君实生物申请专利保护的技术是否优于布局在先的Alnylam，还需要国知局审查判断。

天下武功，唯快不破。这些年，君实生物基于Fast-follow策略，在创新药领域动作频频。针对siRNA的研究与布局， 君实生物也已经进行了两三年的时间。

“我们的策略是，既跟随先进路径，也有自己的创新。特别是利用君实生物的单抗优势，改进siRNA的递送系统，比如尝试递送到肿瘤、肌肉细胞或神经细胞等。”君实生物苏州研发中心新药研发部总监李青在接受媒体采访时表示。

自主研发方面，君实生物在年报中披露称，公司的SiRNA药物研发平台已初步搭建完毕，拥有完善的药物递送系统、化学结构改造系统。对外合作方面，君实、信达与圣诺制药达成合作，合作开发使用STP705及免疫检查点抑制剂的联合疗法。据报道，圣诺制药在中美两国都设有研发中心，主要聚焦肿瘤学、纤维化疾病及病症、病毒性疾病及心血管代谢疾病。圣诺医药独创了多肽纳米粒导入技术（PNP），可以将siRNA闭合包裹在多肽纳米颗粒内，保证siRNA不被肾脏过滤清除。

或许正是基于自身的创新积淀，让君实生物有底气主动挑战Alnylam的在先专利。如果君实生物在研的siRNA药物“完美”规避掉了Alnylam的在先专利，或者能够破除前方的专利壁垒，结果自然是好。但如果规避不掉，同台竞技之下就是风险，且将影响药品上市进程。

未来，随着更多国内创新药企入局RNAi领域，君实的专利挑战只是中外技术较量的开端。

参考资料：[1]【关注】深度研究：曙光初现，中国正加速迈入小核酸药物的大时代 | 高特佳Insights

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220806/content-1413601.html

[2]“第三类药物”即将进入“爆发期”，上海做好准备了吗

http://k.sina.com.cn/article_3844617568_e528356002002hn3o.html

[3]mRNA IP 2022 Year in Review: Pioneers Clash in Major Patent Litigations

https://www.jdsupra.com/legalnews/mrna-ip-2022-year-in-review-pioneers-4436862/

[4]Delivery of therapeutic small interfering RNA: The current patent-based landscape https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9263868/

（本文仅代表作者观点，不代表知产力立场）

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