浅析化合物创造性评价中显而易见性的判断

作者 | 尹俊亭 杨璞  方达律师事务所

编辑 | Moker

化合物创造性的判断是药物专利权无效挑战的重要组成部分。通常，合议组会遵循三步法的评价方式，依据无效请求人提出最接近的现有技术，对比确定要求保护的化合物与现有技术化合物之间的结构差异，结合化合物的技术效果确定发明实际解决的技术问题，然后基于所述技术问题，判断现有技术是否提供了相应的技术启示，亦即判断要求保护的化合物对于本领域技术人员来说是否显而易见。

显而易见性的判断是得出审查结论前的最后一步，既是重点，也是难点。发明实际解决的技术问题不同，判断显而易见性的标准也会相应不同，一般而言，对于改进型的技术问题，对现有技术提供的技术教导要求更高，不仅需要现有技术公开区别特征所示的结构差异，还要求其同时教导所述结构差异能够解决相应的技术问题；相比之下，对于提供替代方案的技术问题，显而易见性的判断标准则相对宽松，在现有技术公开同类化合物可以采用所述区别结构或者包含区别结构的上位基团进行修饰的情况下，通常会被认定存在技术启示。

尽管发明实际解决的技术问题可以指引显而易见性的判断，以便更客观、准确地得出结论，但在大的技术问题框架下，从药物实际研发的技术角度看，仍然会有诸多细节因素影响技术启示的认定。对于药物化合物而言，由于其活性效果与化学结构密切相关，因此结构改造位点的角色、数量、相互作用，改造涉及的取代基结构以及改造后技术效果的可预见性等，都会影响本领域技术人员能否从现有技术中获得技术启示。

基于药物构效关系的研究已经发现，结构特异性药物在化学结构中具有共同的结构单元，这些结构单元被称为药物的基本结构，决定了化合物能够产生何种活性。基本结构进一步连接其他官能团，形成化合物结构的可变部分，其能够影响化合物的性质，例如提高选择性、增加稳定性、改善水溶性等，但并不实质性地改变化合物药理学作用的类别。本领域技术人员在研发新化合物时，通常也会在保持药物基本结构不变的前提下，对可变部分进行修饰，获得具有相同药理学活性但性质各异的化合物，以用于后续的研究。由于药物的基本结构和可变部分对于其技术效果有着显著不同的影响，因此，在评价化合物创造性的过程中，可以基于区别特征对应结构位点的角色，根据其属于药物的基本结构或者可变部分,结合发明实际解决的技术问题判断现有技术是否提供了相应的改造启示。

1、结构改造位点位于化合物的基本结构

一般而言，在结构改造位点属于基本结构的情况下，如果没有其他现有技术给出“明确”可改造的技术启示，无论出于解决何种技术问题，例如提高化合物的活性水平，或者仅仅提供一种可替代的技术方案，本领域技术人员都不会有动机对其进行结构改造，因为一旦改变了基本结构，则难以预期结构改造后的化合物是否还能够产生同样的药物活性，这种“尝试”违背了药物研发的客观规律，并且也脱离了发明实际解决的技术问题。因此，在结构改造位点属于基本结构的情况下，化合物的非显而易见性通常都能得到认可。

需要指出的是，化合物的基本结构蕴含了化合物结构与其活性之间的内在关联，因此不能单纯从结构相似性的角度进行确定。在以专利文献为对象分析其提供的技术信息时，要充分考虑其作为法律文件在撰写方面的特殊性，以马库什通式表征的化合物发明专利为例，化合物的通式结构包括以确定的原子和化学键表示的固定部分，以及以大量可选取代基团表示的可变部分，这种高度概括的撰写方式涵盖了大量同类结构的化合物。通式结构中的固定部分与活性相关，但并不必然对应于化合物的基本结构，在认定基本结构的过程中，“必须将单纯的结构信息与其反映的特定功能、用途和效果相联系，依照不同的具体的结构单元对化合物相关性能的贡献大小来进行甄别。这种认定至少应考虑以下的几个因素：（1）结构单元在分子中的位置及所占比重；（2）结构与性能之间的构效关系，即结构单元对分子整体性能、用途和效果的影响；（3）该应用领域的现有技术状况及相关技术常识”[1]。实践中，可以基于专利说明书记载的活性实施例，通过分析不同实施例化合物的结构异同与活性变化的关联性，发掘其内在规律；也可以结合所涉及到的药物靶点（受体、酶等）的构效关系，参考同类药物的研发历程等合理地确定化合物的基本结构。

在替格瑞洛化合物专利无效案中，二审判决[2]认为，“证据1公开的实施例86化合物应当在证据1整体技术方案中进行理解。证据1中的权利要求1是一个马库什权利要求，众所周知，马库什权利要求包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素。在证据1整体技术方案中，左上角与苯环相连的羰基属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团。专利复审委员会将本属于不可变的骨架部分的羰基纳入可变基团，违背了本领域技术人员的通常认知，属于事实认定错误”, “根据证据1的整体教导，本领域技术人员会认为证据1中包括羰基在内的骨架部分是产生药理活性的化学结构片段。一旦改变了骨架部分中的任何一个部分，无论是环结构这样的较大部分，还是如羰基这样的较小部分，均无法预期是否还能够产生同样的药物活性，从而无法预期是否能够实现证据1所得到的技术效果。在此情况下，本领域技术人员根本没有动机去除证据1实施例86中的羰基并替换为其他基团。被诉决定关于将证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2替换为-OCH2CH2OH属于本领技术人员的常规技术手段的认定有误”。

（上图从左至右分别是，替格瑞洛  证据1 证据1实施例86）

对此，最高院在再审判决[3]中指出，“马库什权利要求是化学发明专利申请中一种特殊的权利要求撰写方式，即一项申请在一个权利要求中限定多个并列的可选择要素。当马库什要素是化合物时，该撰写形式仅仅是对化学结构式的一种概括表达方式，不必然揭示其结构和生物活性之间的关系，仍须本领域技术人员结合现有技术进行判断。本案中，证据1既没有明确记载，也没有提供实验数据支持其通式左上角与苯环相连的羰基属于不可变的基团，本领域普通技术人员无法直接地、毫无疑义地确定该羰基不可改变。不能仅因为证据1中撰写的马库什化合物权利要求将其列为马库什化合物的共同结构就认为该羰基基团不可修饰并将其作为化合物产生药物活性必不可少的部分。二审判决仅以证据1实施例86左上角与苯环相连的羰基属于马库什权利要求的共同结构即认定本领域技术人员根本没有动机去除羰基并替换为其他基团错误”。

由该案例可见，结构改造位点涉及马库什化合物通式结构的固定部分，并不表示其必然属于化合物的基本结构，以致于后续不能被改变，其仍然需要结合专利文件以及相关证据记载的内容分析其是否属于化合物的基本结构，进而判断本领域技术人员在面对发明实际解决的技术问题时是否有动机对其进行改造，否则就会脱离药物研发的技术实践，得出错误的结论。

2、结构改造位点位于化合物的可变部分

当结构改造位点位于其化合物结构的可变部分时，可以结合发明实际解决的技术问题，具体考察现有技术是否提供针对性的技术启示。如前文所述，针对改进型的技术问题，既需要现有技术公开区别特征所示的结构差异，还要求其同时教导所述结构差异能够解决相应的技术问题，例如提高化合物的活性水平、改善化合物的溶解性等；对于提供替代方案的技术问题，即提供一种活性水平与现有技术相同但结构不同的新化合物，通常仅需现有技术公开在同类结构的化合物中可以采用所述区别结构，或者包含所述区别结构的上位基团进行结构修饰。

在替格瑞洛化合物专利无效案中，再审判决针对化合物的显而易见性也遵循了上述判断思路，其具体指出，“本专利相对于最接近的现有技术证据1实施例86实际解决的技术问题仅仅为提供一种结构类似的P2T受体拮抗剂。关于结构的变化。证据1实施例86的具体化合物与本专利权利要求1的具体化合物均含有与1,2-环戊烷二醇相连的三唑并[4,5-d]嘧啶环结构，即两者有相同的基本核心结构。在保持基本核心结构不变和技术效果基本相同的情况下，将证据1实施例86化合物上的酰胺基替换为羟基乙氧基是本领域技术人员无须创造性劳动就能够得到，并且本领域技术人员也能预期修饰得到的化合物具有P2T受体拮抗剂的活性。”

应当注意的是，由于化合物的活性效果与其结构密切相关，因此在判断现有技术是否提供了相应的技术启示时，不仅要着眼于现有技术是否公开了区别特征所示的结构，还应当关注该结构所属现有技术化合物中的其他结构是否与最接近现有技术化合物的整体结构相契合，从而能够使本领域技术人员有动机将其拓展应用到其他同类结构化合物的结构改造中。换言之，评价化合物的创造性不是将现有技术中公开的不同结构和取代基进行简单地拼凑，本领域技术人员需要整体考量现有技术公开的内容，合理分析所述结构差异是否可以应用到最接近现有技术化合物的结构中，并且仍然能够产生相应的作用/效果，才能确定是否有动机去尝试获得专利保护的化合物。

在马昔腾坦化合物专利无效案中[4]，无效决定指出，“将本专利权利要求1的化合物104与马昔腾坦与证据5的化合物7k相比，二者的区别在于：①嘧啶环-5位取代基不同：本专利为4-溴苯基，证据5为4-甲基苯基；②嘧啶环-4位磺酰胺部分不同：本专利与磺酰胺基的砜基相连的是乙基氨基（化合物104）或丙基氨基（马昔腾坦），证据5为叔丁基苯基。……相对于证据5，本专利实际解决的技术问题是，提供一种结构不同的对于ETA和ETB受体均有拮抗作用的化合物。”

（上图从左至右分别是，化合物104 马昔腾坦 化合物7k）

无效请求人主张证据9给出了引入区别②的启示，但无效决定认为，“证据9公开了一种用作内皮素受体拮抗剂的吡咯烷酮和吡唑酸的式（1）化合物，其中，R3、R4和R5选自-(CH2)n-R6……其中n为0-4之间的整数且R6表示……-(NH)m-SO2-W，其中m表示0或1，W表示-R7、-NH-R7……R7表示氢或可任选取代的烷基或芳基基团”。“证据9涉及的化合物主结构为吡咯烷酮和吡唑酸，完全不同于本专利的嘧啶环，本领域技术人员不会从证据9得到启示，可以将证据5嘧啶环4-位磺酰胺基上的叔丁基苯基变化为乙基氨基或丙基氨基”。

对于化合物显而易见的判断，最高人民法院知识产权法庭发布的精品裁判中，在恩杂鲁胺化合物专利无效案的一审判决[5]提出，“对于本专利权利要求1是否具有创造性，需要依据客观真实的研发规律进行判断。尤其应该注意的是，在这一过程中，因本专利权利要求1尚未出现，本领域技术人员并不知晓本专利权利要求1与化合物31之间的区别技术特征，因此，本领域技术人员并不会直接着眼于区别技术特征进行研发。依据通常的研发规律，本领域技术人员面对化合物31这一研发起点时，面临多种修改选择。具体包括基本结构是否需要修改，如果修改，应该如何修改。取代基是否需要替换，哪些位置的取代基需要替换，等等。因此，在显而易见性的判断中需要关注上述每一个环节。只有在本领域技术人员选择了不修改结构，以及不替换其他位置的取代基，而仅替换区别特征所在位置时，本领域技术人员才会考虑到区别技术特征所涉具体取代基的选择。”

该一审判决对于化合物显而易见性的判断提出了更高的要求，强调依据客观真实的研发规律审视每一个环节，在涉案专利实际解决的技术问题是提供替代化合物的情况下，该判决针对存在多个可修饰位点时为何选择区别特征所在的位点进行改造，使用电子等排体替代原有官能团，以及上位概括的取代基定义如何给出具体取代基的技术教导等问题，提出需要在合理说明或者相关证据证实其符合药物研发领域的客观规律的情况下，才能认定化合物不具备创造性。

尽管该一审判决尚未生效，但从中也能看到法院对于化合物显而易见性判断的新思考。在今后的化合物专利无效案件中，双方当事人还需围绕化合物的结构差异进行更深入地挖掘，结合证据从药物研发规律的角度充分论述化合物结构改造是否具有可行性，以便行政确权及其后续行政诉讼程序对于化合物的显而易见性做出客观、准确地评价。

注释：

[1]杜国顺、李越，《三步法在化合物创造性评判中的应用——由替格瑞洛专利无效案说起》，电子知识产权，2019年3期，第88-98页

[2] (2018）京行终6345号行政判决书

[3]（2021）最高法行再260号行政判决书

[4]第48183号无效宣告请求审查决定

[5](2019）京73行初7080号行政判决书

（图片来源 | 知产力）