金杜知卓 | 从两件无效宣告请求审查决定看siRNA领域的专利审查标准以及该标准的指导意义

2024-02-04 16:00:00

从两件无效宣告请求审查决定看siRNA领域的专利审查标准以及该标准的指导意义

作者 | 邰红陈文平韦嵥郑永胜金杜律师事务所

编辑 | 布鲁斯

两件关于乐可为®（英克司兰注射液）核酸序列的基础专利ZL201380063930.5（“母案专利”）和ZL201810143112.0（“分案专利”）被维持有效。2023年9月5日，国家知识产权局复审和无效审理部作出第561449号无效宣告请求审查决定1，宣告母案专利维持全部有效。2023年10月9日，国家知识产权局复审和无效审理部作出第563156号无效宣告请求审查决定2，宣告分案专利在专利权人提交的权利要求修改文本的基础上维持有效。

作为前沿技术，小干扰RNA（“siRNA”）相关发明的专利审查标准近来备受关注。作为专利权利人一方的代理人，笔者认为复审和无效审理部作出的上述决定有助于阐明siRNA领域的专利审查标准，为后续小干扰RNA专利的布局、撰写、审查以及无效等提供了切实有效的指导，强化基因技术知识产权保护，深化落实知识产权强国战略。

一、小干扰RNA

RNA干扰（RNAi）机制在20世纪90年代首次发现，并于2006年获得了诺贝尔奖。小干扰RNA是实现RNA干扰机制的一类前沿药物产品，其结构包含有义链与反义链的双链体。利用RNA干扰机制，siRNA在进入细胞后被组装进入RNA诱导沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性，其反义链与靶标mRNA结合，引起靶标mRNA降解，从而抑制蛋白的表达，进而最终实现基因表达的沉默和相应的生理学和治疗效果。

该两件专利的专利权人阿尔尼拉姆医药品有限公司是siRNA领域的先驱创新企业。由于siRNA具有治疗潜力，阿尔尼拉姆公司在创立之初便吸引了诸多大型制药公司和投资公司的关注。然而，将科学发现转化为实用产品往往需要克服重重困难。通过长期研发努力，阿尔尼拉姆公司克服了递送系统等问题，推进多个siRNA产品获得监管部门审批上市，使得RNA干扰技术成为药物研发中极具发展潜能的前沿技术，吸引了不少企业跻身该黄金赛道3。

二、涉案专利的上市药品——乐可为®

该两件涉案专利是涉及英克司兰的核酸序列的发明。在2020年12月，英克司兰钠注射液（英文商品名：Leqvio®）最初在欧盟获批上市。在2021年12月，该药获得美国食品药品监督管理局的上市批准。在2023年8月，该药获得中国国家药品监督管理局批准（中文商品名：乐可为）。英克司兰是一种靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）的siRNA药物，其用于成人杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)4的治疗。通过在初始治疗后三个月皮下注射以及此后每年注射两次，英克司兰开启了血脂管理的新时代。

英克司兰包含双链siRNA以及共价连接的配体，该配体包含三个乙酰半乳糖胺(GalNAc)残基，以促进向肝细胞的递送，具体结构如下所示：

三、维持有效两件专利的权利要求

母案专利（专利号：ZL201380063930.5）的权利要求2保护一种双链RNAi剂，该双链RNAi剂的有义链与反义链与上市药物英克司兰中包含的双链序列相同。该专利的权利要求3-5进一步限定了用于将双链RNAi剂递送向肝细胞的配体结构和连接位置。上述权利要求均覆盖上市药物英克司兰。

相关权利要求如下所示：

权利要求2

一种双链 RNAi 剂，其能够抑制细胞中的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 Kexin9(PCSK9)的表达，其中所述双链 RNAi 剂包含：

由核苷酸序列 asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa(SEQ ID NO:1663)组成的反义链和由核苷酸序列csusagacCfuGfudTuugcuuuugu(SEQ ID NO:1657)组成的有义链；

其中所述有义链与至少一个配体缀合；和

其中 a、g、c 和 u 分别是 2’-O-甲基(2’-OMe)修饰的 A、G、C 和 U 核苷酸；Af、Gf、Cf 和 Uf 分别是 2’氟修饰的 A、G、C 和 U 核苷酸；dT 是脱氧胸腺嘧啶核苷酸且 s 是硫代磷酸酯键。

权利要求3

如权利要求 1 或 2 所述的双链 RNAi 剂，其中该配体是

权利要求4

如权利要求 1 或 2 所述的双链 RNAi 剂，其中该配体附接到该有义链的 3′端。

权利要求5

如权利要求 4 所述的双链 RNAi 剂，其中该 RNAi 剂根据以下示意图中所示与该配体缀合

其中 X 是 O 或 S。

分案专利（专利号：ZL201810143112.0）基于专利权人提交的修改的权利要求文本维持有效，其修改后的权利要求1-8保护双链RNAi剂，包括具有封闭长度的反义链、可变长度的有义链的RNAi序列，且所有的核苷酸均以可选的方式独立地被修饰。上市药品英克司兰的反义链、有义链和核苷酸的修饰方式落入该分案权利要求1的范围之内。修改后的权利要求7保护的双链RNAi剂，具有与上市药品英克司兰相同的结构。

修改后的权利要求1和权利要求7如下所示：

权利要求1

一种双链 RNAi 剂，

其中所述双链 RNAi 剂包含形成双链区的有义链和反义链，

5 其中所述有义链包含 5’- CUAGACCUGUTUUGCUUUUGU - 3’(SEQ ID NO: 1665) 的核苷酸序列，和所述反义链包含 5’-ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA - 3’ (SEQ ID NO: 1666)的核苷酸序列，

其中每条链长度为 19-23 个核苷酸，

其中所述有义链的所有核苷酸和所述反义链的所有核苷酸是修饰的核苷酸，且其中所述修饰的核苷酸中的每一个独立地选自 2’-O-甲基、 2’-氟和 2’-脱氧胸苷(dT)；

其中所述反义链包含 3’端三个末端核苷酸之间的两个硫代磷酸酯核苷间键合和 5’端三个末端核苷酸之间的两个硫代磷酸酯核苷间15 键合；

其中所述有义链包含 5’端三个末端核苷酸之间的两个硫代磷酸酯核苷间键合；和

其中该有义链与通过二价或三价支链连接物附接的一种或多种GalNAc 衍生物缀合。

权利要求7

如权利要求 6 所述的双链 RNAi 剂，其中所述有义链由 5’-csusagacCfuGfudTuugcuuuuguL96 - 3’ (SEQ ID NO: 1657)的核苷酸序20 列组成，和所述反义链由 5’-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’ (SEQ ID NO: 1663)的核苷酸序列组成，

其中 a、 c、 g 和 u 分别为 2’-O-甲基 A、 C、 G 和 U；Af、 Cf、Gf 和 Uf 分别为 2’-氟 A、 C、 G 和 U；dT 为 2’-脱氧胸苷；和 s 为硫代磷酸酯键，

其中 L96 是

其中 L96 根据以下式中所示与所述有义链的 3’端缀合：

，且其中 X 是 O。

四、两件涉案专利的说明书

两件涉案专利通过208页说明书和19张附图提供了大量实验和数据阐述权利要求保护产品的研发历程以及技术效果。

专利的说明书：

包括多达551组的制备实施例和千余次的测试实施例，
对靶向区域（靶向PCSK9 mRNA的特定区域）、以及在RNAi剂有义链和反义链上核苷酸的修饰、磷酸酯键的修饰等进行了广泛的测试，
测试对象包括细胞、鼠和非灵长类动物等。

最终优选出上市药品英克司兰的RNAi剂的序列。

五、母案专利的争议焦点

在母案专利中，两项独立权利要求涉及能够抑制细胞中的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 Kexin9(PCSK9)的表达的双链RNAi剂，分别用10组具体的反义链和有义链序列限定了双链RNAi剂，并定义该有义链与至少一个配体缀合。

无效请求人主要挑战了支持问题，并认为，针对不同的靶细胞和组织，由于配体种类众多且机理不同，因此递送的方式也不相同。然而，本专利仅验证了L96配体用于递送的效果，其他配体的效果得不到说明书支持。

对此，复审和无效审理部的合议组认为，在判断权利要求是否得到说明书支持时，应当在本领域技术人员所掌握的普通技术知识的基础上，结合说明书的全部内容予以考虑，而不是仅考虑说明书具体实施方式的内容。对于权利要求中限定了某产品组成部分而非相应的完整产品的技术方案而言，如果相对于现有技术，发明针对该组成部分进行了改进，且本领域技术人员能够预期如下两方面，则应当认可该技术方案能够得到说明书支持：

该组成部分能够相对独立地实现完整产品的部分功能，
所形成的完整产品也能够解决发明所要解决的技术问题，产生相应的技术效果。

具体到母案专利的支持问题而言，合议组认为实施例中公开了大量的体外细胞数据，发明的研发过程是首先制备出大量序列不同且修饰方式不同的siRNA序列，并将其分别与L96缀合，从中筛选出抑制效果好的RNAi剂，再进行进一步修饰和优化。因此，母案专利发明解决的技术问题是提供一种能够抑制PCSK9表达的RNAi剂，其解决主要技术问题的技术手段在于RNAi剂中siRNA序列的筛选以及修饰。关于配体问题，本专利及现有技术中均教导了多种配体可以增加RNAi剂向例如肝脏等部位递送。

虽然如请求人所言，配体的效果可能存在差别，但配体起的作用是递送siRNA到靶组织细胞内，与siRNA序列存在相对的独立性，因此存在相互搭配以及替换的可能，基于本专利说明书中的教导，本领域技术人员能够结合现有技术知识并充分考虑本领域公知的相关技术信息，选择合适的配体与权利要求定义的有义链缀合，以形成能够抑制PCSK9表达的RNAi剂。

另外，判断支持问题应当以申请日时本领域技术人员结合说明书和现有技术的水平能否做出合理预期为准，而不应该适用更严格的标准，例如无需要求药品能够得到临床试验批准或成药上市。

综上，合议组最终认定母案专利权利要求得到说明书支持。

六、分案专利的争议焦点

在分案专利中，独立权利要求1涉及一种双链RNAi剂，其中限定了有义链和反义链核苷酸序列、有义链和反义链的长度、特定的全核苷酸修饰模式、特定的核苷酸间键修饰、以及与GalNAc配体缀合。

无效请求人主要挑战支持问题和创造性问题。在支持问题中，无效请求人认为序列是开放式限定，对于每个核苷酸有独立的三种修饰模式，因此包含了无数可能的技术方案。同时与母案专利类似，分案专利仅验证了L96配体的效果，而权利要求则包含了各种GalNAc配体，从而权利要求得不到说明书支持。在创造性问题中，无效请求人认为现有技术已经公开了靶向PCSK9的具体核苷酸区域对于抑制PCSK9的表达高度有效，从而本领域技术人员有动机设计靶向PCSK9基因特定区域的siRNA并进行修饰，权利要求的技术方案是显而易见的。

针对分案专利的支持问题，合议组综合考察了说明书中记载的全部实施例，全面分析了分案专利从实施例1至实施例7逐步优化的过程。基于说明书中提供的88组数据，合议组认为分案专利说明书证明了，以先导序列为修饰基础（即具有相同未修饰序列），并且所有核苷酸都以权利要求限定的修饰方式进行了修饰，所得RNAi剂在自由摄取实验中显示出能效。另外，实施例5证明了具有权利要求中限定数量和位置的硫代磷酸酯核苷酸间键的RNAi剂在体内实验中更有效。关于缀合物，与母案的认定一致，合议组认为本领域技术人员能够基于本专利说明书中的教导，结合现有技术知识并充分考虑本领域公知的相关技术信息，选择合适的GalNAc-配体与权利要求定义的有义链缀合，以得到能够抑制PCSK9表达的RNAi剂。

针对分案专利的创造性问题，合议组认为最接近现有技术与涉案专利的区别包括未修饰的反义链序列、核苷酸修饰、硫代磷酸酯修饰和GalNAc-配体，分案专利实际解决的技术问题是提供一种靶向序列有所差异、修饰和递送形式亦有所不同的RNAi剂。针对是否存在应用区别技术特征的技术启示，合议组认为，现有技术中的教导是额外的修饰无益，并且现有技术也未教导权利要求中的核苷酸间键合的具体作用，配体缀合在现有技术中的目的与本专利也不相同，因此，权利要求的技术方案相对于现有技术是非显而易见的。

综上，合议组最终认定分案专利权利要求得到说明书支持，且具有创造性。

七、从两件无效宣告请求审查决定看siRNA领域的专利审查标准

小干扰RNA领域的审查具有其独特的挑战。在技术上，小干扰RNA结构上涉及有义链和反义链的限定、核苷酸和磷酸酯键的修饰、以及可能涉及递送配体的选择，技术效果上涉及考虑RNAi剂的能效、靶向效率、稳定性以及毒性等诸多方面，在这种情况下，确定构效关系具有挑战性，并且可能难以做出预测；在法律上，在充分理解小干扰RNA技术之后，如何判断小干扰RNA专利的支持、公开充分和创造性等诸多法律问题，是对专利代理人和审查员法律应用能力的考验和挑战。

作为专利权人在无效程序中的代理人，笔者认为该两件无效宣告请求审查决定充分表明国家知识产权局复审和无效审理部对专利无效案件审慎且全面审查的一贯实践。

对于支持问题，坚持从本领域技术人员的角度出发，应该充分理解实际发明，仔细定义各自的技术问题并理解其解决方案，考虑各特征和组成之间的相互作用和关系，认识到在RNAi剂中双链RNA的特征与缀合配体特征之间存在相对独立性，从而真正理解发明的贡献。

此外，坚持基于说明书的整体记载判断支持问题。支持问题的判断要旨在于，通过综合考察说明书中的整体记载，判断本领域技术人员是否能够确定构效关系，并判断本领域技术人员能否基于构效关系解决本发明要解决的技术问题。

如2022年度专利复审无效十大案件之一“B型肝炎病毒（HBV）iRNA组合物及其使用方法”的发明专利无效案所确认，上述支持问题的判断方式也与小分子化合物领域的审查标准一致。

对于创造性问题，应充分考察现有技术与本发明的发明构思和发明目的的区别，不仅仅看特征结构上的相似性，还要考察否在现有技术中的特征与本发明的区别技术特征相同的功能，严格适用“三步法”来判断非显而易见性。

八、两件无效宣告请求审查决定对小干扰RNA领域专利审查的指导意义

中国重视知识产权保护，特别是在基因技术等新领域。

《知识产权强国建设纲要（2021－2035年）》5指出：“加快大数据、人工智能、基因技术等新领域新业态知识产权立法。”

《国务院关于印发“十四五”国家知识产权保护和运用规划的通知》6指出：“健全大数据、人工智能、基因技术等新领域新业态知识产权保护制度。”

作为基因技术的重要组成部分，小干扰RNA专利审查标准的确立对推动基因技术知识产权制度的健全具有积极的意义，不仅有利于明确地指引已经申请小干扰RNA专利的审查与答复，还可以为后续小干扰RNA专利的撰写和布局提供指导价值。

笔者认为，该两件无效宣告请求审查决定是复审和无效审理部将专利审查实践在生物医药的前沿技术领域中具体应用的经典案例。经维持有效的该两件专利进一步明确了国家知识产权局复审和无效审理部对小干扰RNA领域乃至核酸药物领域中支持问题和创造性问题的审查标准，充分彰显国家知识产权局复审和无效审理部保护发明创造、鼓励创新的一贯立场，对小干扰RNA领域专利的审查具有积极的指导意义，强化基因技术知识产权保护，深化落实知识产权强国战略。

参考资料

1. 第561449号无效宣告请求审查决定

2. 第563156号无效宣告请求审查决定

3. Reflections on Alnylam，Nature Biotechnology volume 40, pages641–650 (2022)，https://www.nature.com/articles/s41587-022-01304-3

4. 英克司兰药明说明书

5. 中共中央国务院印发《知识产权强国建设纲要（2021－2035年）》，https://www.gov.cn/zhengce/2021-09/22/content_5638714.htm

6. 国务院关于印发“十四五”国家知识产权保护和运用规划的通知，https://www.gov.cn/zhengce/content/2021-10/28/content_5647274.htm

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