专利链接背景下看药物晶型专利的创造性

作者 | 关祥宇 金杜律师事务所

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我国药品专利链接制度的探索建立，已被提上日程。在专利链接制度下，仿制药厂有动机对原研药厂的在先专利提出挑战。显然，越是稳定性低的专利就越容易被挑战成功，因此原研药厂需要重点布防其专利体系中的薄弱环节。

这其中，晶型专利尤其值得关注。晶型专利的创造性评判尺度近年来趋于严格，这使得在早期获得授权的晶型专利，在新的评判尺度下可能因创造性问题被宣告无效。因此，晶型专利有可能成为原研药厂专利体系中的“软肋”，有必要未雨绸缪，提前防范。

本文中，笔者将简单地谈一谈药物晶型专利的创造性问题，特别是其评判尺度的变化，并对如何应对未来的专利挑战给出一点建议。

首先明确，本文所论述的“晶型专利”是指已知化合物的新晶型。这里又可分为两种具体情况，一是“从无到有”，即现有技术虽然公开了相同的化合物，但没有给出任何具体的晶型；二是“由此及彼”，即现有技术公开了相同化合物的其他晶型，而专利的晶型是不同于已有晶型的新晶型。

和化学领域的其他专利一样，晶型专利创造性的评判也是比较复杂的。简单归结起来，首先要考量的因素是非显而易见性，即晶型是难以从现有技术得到的。如果非显而易见性得到认可，通常就会认定具有创造性；否则，创造性的认定还需依赖于不可预见性，即晶型带来了预料不到的技术效果。

之所以近年来创造性评判尺度变严，是因为国家知识产权局（以下简称“国知局”）在非显而易见性的把握上出现了一些变化。较早的评判更侧重于微观角度，只要晶型的微观结构（反映在XRPD图谱等表征参数中）是新的，就倾向于认为具备了非显而易见性，进而满足创造性的要求。这一早期的尺度，笔者称其为“微观非显而易见性”尺度。然而目前国知局更倾向于认为，本领域技术人员有动机且有能力去获得新的、具有更优性质的晶型，因此即使晶型是新的也不必然具有非显而易见性。这就对非显而易见性提出了更高的要求，不但要求微观上晶型是新的，还要求宏观上使用非常规手段获得该晶型。这一新的、更严格的尺度，笔者称其为“宏观非显而易见性”尺度。

综上所述，目前晶型创造性的评判一般是先考察宏观非显而易见性，再考察不可预见性。两者至少满足其一，才有可能被认定为具有创造性。

为了在专利授权、确权程序中获得有利的结果，对应于前文所述的评判尺度，专利申请人或专利权人一般也有两种途径来向国知局证明晶型专利的创造性。

途径一：证明宏观非显而易见性

可以证明晶型的制备采用了非常规的方法或试剂，因此晶型的获得需要付出创造性劳动。其前提是在说明书中写明了晶型的制备方法，并且能够明确地体现出与常规结晶方法之间存在不同。

对于“从无到有”的晶型专利而言，由于确实有一些化合物是难以结晶的，常规的结晶方法往往以失败告终，此时专利中结晶方法的创新也可能使所得到的晶型具有创造性。这种情况下，可以采用常规方法进行对比实验，以证明使用常规方法确实不能获得晶体，进而表明专利晶型的获得需要付出创造性劳动。对于“由此及彼”的晶型专利而言，也可以通过类似的对比实验来证明常规方法不能获得相同的晶型。

至于“非常规方法”如何定义的问题，据笔者所了解尚无明确的标准，还需要对个案进行具体分析。但是根据笔者的经验，像一般的结晶溶剂变换或温度调整等，通常很难被视为非常规方法。

途径二：证明不可预见性

可以证明晶型带来了预料不到的技术效果，其既可以体现在理化性质的改进，例如提高稳定性、溶解性或降低吸湿性等；也可以体现在应用性质的改进。由于药品中晶型的使用会影响体内转运过程，且这种影响具有不确定性，因此应用性质的改进也应是和体内转运过程相关的，例如改善吸收、分布、代谢情况或者提高生物利用度等。

若有实验数据能够证明专利的晶型在这些方面具有显著的优势，且这种优势是本领域技术人员预料不到的，那么该数据就可以成为不可预见性的有力证据。例如，在某晶型专利的复审案件中，专利说明书记载了晶型具有低吸湿性的实验数据，专利复审委员会（以下简称“复审委”）认为这种效果是本领域技术人员预料不到的，由此认定晶型权利要求具备创造性，撤销了驳回决定。

这里需要强调，所主张的预料不到的技术效果必须是其他晶型所不能达到的。例如，与无定形化合物相比，晶型一般能够提高稳定性、改变溶解性、增加纯度等，这是本领域技术人员所能够预期的。即使专利的晶型在上述方面确实优于无定形化合物，这种优势也不被视为预料不到的技术效果。此时需要进一步的论证，要么通过前述途径一证明常规方法不能得到任何晶型，要么用对比实验数据证明专利的晶型在上述方面显著优于其他已知晶型，方能达到“不可预见”的程度。

三、专利链接将至，晶型专利的专利权人该做什么？

从“微观非显而易见性”到“宏观非显而易见性”，评判尺度的变化使得早期授权的晶型专利面临较大的无效风险。在未来的专利链接制度下，挑战专利的有效性（即请求宣告无效）很可能成为仿制药厂对原研药厂进行专利挑战的一种常规形式，这更使得晶型专利危机四伏。

为了应对这样的危机，晶型专利的专利权人需要提前防范，以求化险为夷。若等到被提起无效之时才去抱佛脚，恐怕会陷入比较被动的境地。

首要的任务，是评估已授权晶型专利的抗风险能力。具体而言，需要判断这些专利说明书公开的内容是否足以证明宏观非显而易见性或不可预见性。评估可能会出现三种结果：

1. 专利说明书中给出了充足的实验数据、特别是对比实验数据，足以证明宏观非显而易见性和/或不可预见性。

2. 专利说明书中仅给出了晶型的表征数据，既不能证明宏观非显而易见性，也不能证明不可预见性。

3. 专利说明书中给出了一定的数据或实验事实表明可能存在宏观非显而易见性和/或不可预见性，但还需要配合补充实验来进一步证明。

如果出现了第一种结果，表明专利说明书的撰写质量是非常高的，专利的抗风险能力也比较强。相反，如果出现了第二种结果，表明专利的抗风险能力相对较弱，在无效程序中被维持的前景并不乐观，此时可以考虑在被提起无效之后寻求与对方达成和解，避免正面冲突。

如果出现的是第三种结果，就需要开始着手准备补充证据，其形式包括但不限于对比实验数据。一旦被提起无效，在有限的举证期限内安排对比实验难免过于仓促，因此最好提前着手准备。此外应注意，无效程序中提交补充证据是有限制的，原则上其证明的内容不能超出专利说明书所支持的结论。因此，补充实验必须紧紧围绕专利说明书所公开的实施例来设计。补充实验作为“绿叶”对说明书的“红花”加以补强，才更有可能被复审委所接受，进而发挥作用。

考虑到后期提交补充证据的限制，笔者建议最好在晶型专利的申请阶段就将必要的对比实验及其数据写入原始说明书中，以免夜长梦多。

以上是笔者对于晶型专利创造性的一些浅见。授权并不意味着一劳永逸，对于专利链接大潮之下的晶型专利而言更是如此。为了使晶型专利更加坚挺、更从容地面对挑战，专利权人及其专利律师要做的工作还有很多。