中药制剂知识产权保护道路探析

2023-01-03 18:35:00

中药制剂是中华民族的瑰宝，近年来，中药制剂知识产权与国际化发展的局限性日益凸显。本文针对中药制剂的现状，结合中药制剂知识产权传统保护路径的局限性，探讨中药制剂知识产权保护的新路径及其新发展，对中药制剂未来知识产权保护提出建议，为中药制剂在国际范围内的知识产权保护提供思路。

作者 | 蒋海军王玉姣江苏瑞途律师事务所

编辑 | 墨客

前言

新冠疫情发生以来，中医药介入治疗，包括采用中药治疗方法对轻型新冠肺炎患者的治疗，以及中西医结合治疗方法对于中度或重症患者的治疗等，在新冠肺炎预防、治疗以及恢复等方面都发挥了积极作用。在参与新冠治疗的中药中，除了新的中药配方之外，也不乏一些现有中药表现出在治疗新冠中的新用途，如近期由钟南山院士团队发表的连花清瘟对新冠病毒具有抗病毒和抗炎活性的论文等[1]，报道了连花清瘟这一中药配方的抗新冠病毒活性及其在调节宿主免疫反应中的潜在作用。

中药，按照百度百科的定义：中药主要来源于天然药及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物。由于中药以植物药居多，故有“诸药以草为本”的说法。我国是中药的发源地，拥有1万多种中药资源和4000多种中药制剂。然而中药制剂在国际竞争中面临一些不利的境况，中药的技术标准难以与国际接轨，导致中药制剂在国际范围内的知识产权保护步履蹒跚。

Part.1

中药制剂的现状

由药材最终成为中药制剂，往往经历药材的选择、中药的配伍、活性成分的提取以及制剂的炮制过程，其中的每一个环节都对最终中药制剂的治疗效果具有重要的影响。

以药材的选择为例，由于药源种植地的位置、土壤、环境、水源以及气候等条件的不同，中药材品质、有效成分含量也会各不相同。如具有燥湿化痰、降逆止呕功效的半夏，以位于江苏邳州的邳半夏为最优，而生长在四川的川半夏，其功效较邳半夏相去甚远；再如具有解肌退热、生津止渴、升阳止泻功效的葛根，则以茅山葛根为佳，其他产地的葛根则难以与其相提并论。

中药的配伍更是在中药制剂中占据核心的地位，合理的配伍能够避免药物之间互相拮抗而抵消或者因不同药物发生反应而产生的毒副作用，反之，合理配伍的配方在各自发挥药效的基础上，还能够相互协同，增强疗效。

再如活性成分的提取这一环节，由于中药中含有的化学成份十分复杂，既含有多种有效成分，又含有一些杂质甚至有毒成分，活性成分的提取手段对其发挥药效、提高治疗效果至关重要。

中药制剂的炮制则是根据治疗的需要，病症的缓急、表里选择所需的剂型，如急症用药时，药效宜速，故采用汤剂、注射剂、舌下片（丸）剂、气雾剂等；缓症用药时，药效宜缓或持久，常采用蜜丸、水丸、糊丸、膏滋、缓释片等；其次是根据药物自身的性质，制成不同剂型、制剂，以更好地发挥药物疗效。

由上述的中药制剂现状中可以得知，相对于现代合成药物的发展，传统中药在以下方面存在一些难题：中药产地导致的有效成分差异、由于机理不明而难以得到最佳的配伍、活性成分提取技术落后以及炮制工艺与活性成分的弱联系性等，这些难题导致中药制剂的知识产权保护存在一定的局限性。

Part.2

中药制剂知识产权保护传统路径存在的问题

1、中药制剂专利权保护的局限性

基于上述中药制剂现状，不难发现，药源产地自然条件对中药材的活性成分含量的影响之大，使得在药源质量难以统一的情况下，以特定份数中药材比例为基本单位的处方式专利保护方案形同虚设，通过培植或选取不同产地的药源，能够调节其活性成分含量，进而规避以特定份数中药材比例为基本单位的专利保护方案。因此，以传统方式保护的中药制剂不但无法真正保护到核心的产品，而且无偿为仿冒者提供了行之有效的配方。

同时，在进行专利维权的侵权比对中，侵权产品往往并非不同药材的组合物，而是将药材组合物进行提取、炮制之后形成的制剂。这些制剂中通常已经无法分辨其原材料，取而代之的是具有特定活性成分的组合物。由于专利药品侵权中往往需要对涉案产品进行严格的检测分析，现代的检测手段包括高效液相色谱法、气相质谱法等，其实质均为对化学物质的结构、含量的检测，如果专利权利要求保护的方案中不含有该配方中明确的活性成分化合物组分及其含量，那么在侵权比对中，侵权产品无疑也会轻松逃脱法律的制裁。

无论是复方中药还是西药组合物，究其根本，发挥作用的最小单元仍为其中具有活性的化合物或是协同发挥作用的化合物组合，无论药材质量如何，保证其活性成分的含量才能够保证其药效。当然，这也对我们传统中医药领域更加深入的机理研究提出了更高的要求，研究者不但需要知晓怎样的配方具有好的药效，而且需要明确在配方中发挥作用的有效活性成分、必要的辅助成分，各成分之间是否为简单组合叠加或是发生协同作用，以及制剂的类别对于各活性成分发挥药效的影响等，对这些问题有了全面的掌握以后，才能够突破传统中药制剂专利保护的局限，为中药制剂的知识产权保护带来新的气象。

2、中药制剂商业秘密保护的局限性

除了以专利方式进行保护之外，许多中药配方、制剂采用不公开的方式保护，往往多见于一些保密配方、院内制剂，甚至一些家族流传式的验方等。如对我国中医药领域具有重大意义的中国绝密级保护的云南白药配方、制剂等，一旦泄密会使国家遭受重大损失。

但是，能够享受国家绝密级保护的配方毕竟是极其有限的，企业或个人主要还是依靠我国现行法律体系对商业秘密保护的规定来对不公开的具有自主知识产权的配方或工艺进行保护。不同于《专利法》、《商标法》、《著作权法》，我国现行并无专门的商业秘密保护法，对于商业秘密的相关条文规定可见于《宪法》、《民法典》、《反不当竞争法》、《公司法》、《劳动法》等，这些法律中就各自的立法主旨在商业秘密保护的侧重点上互不相同[2]，所以相对于其他知识产权保护类型来说，商业秘密的法律保护力度仍是不够完善的，这也使中药制剂以商业秘密形式保密的方式产生了一定的阻碍，企业或个人在采用商业秘密保护时一定要进行严密的防范，避免不可预期的泄密风险。

除此之外，随着国内外分析技术手段的日益发达，高效液相色谱法、气相质谱法结合核磁、质谱等手段成为最常用的分析组合物的组成、含量的手段，以商业秘密方式保护的配方组分也面临着被反向工程破解的风险，一旦他人通过反向工程获得配方并申请专利后，原有的知识产权权利人也将丧失专有权利，与他人共享市场。

但值得注意的是，在配方本身容易被反向工程破解的情况下，中药制剂的炮制工艺就显得更为重要，如同西药化合物制备的最优工艺牢牢掌握在原研企业手中不予公开一样，最优工艺不仅能够影响中药制剂/西药的存在形式及成分含量、杂质含量，还将大大影响制药的成本。因此，即使是在分析手段能够破解配方成分含量的情况下，对最优炮制工艺的保密也将为企业带来巨大的收益。

Part.3

中药制剂知识产权保护的新路径及其发展

由于中药组分以及药理研究的复杂性，在中药保护上存在一定障碍，但中药制剂并非难以通过知识产权保护，仍有一些新的路径和发展方向值得我们去分析和思考。

1、国内部分中药制剂的国际化之路

中药制剂第一次进入国际舞台并产生巨大影响的就是青蒿素，1971年，中国科学家屠呦呦发现黄花蒿的乙醚提取物具有抗疟活性；1976年，公开了青蒿素的分子结构以及确认分子结构所必需的红外光谱、质子共振谱、XRD等数据；1976年，中科院上海药物所对青蒿素进行结构改造，经筛选获得抗疟活性更高的蒿甲醚：1990年，周义清教授就复方蒿甲醚（蒿甲醚-苯芴醇）向中国专利局申请发明专利，随后向全球60余个国家和地区递交了专利申请；1994年，瑞士诺华公司买走复方蒿甲醚在中国以外的销售权；1997年，蒿甲醚油针剂被世界卫生组织（WHO）列入第9版“基本药物目录”；2002年，复方蒿甲醚被WHO列入第12版“基本药物目录”；2009年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准复方蒿甲醚上市，这是FDA批准的首个我国原创专利药。[3]

青蒿素虽然首先由中国科学家发现和申请专利，但有些国家在药物制剂专利申请方面走在了前列，并且都延伸到了中国。例如，印度科学工业研究委员会在2000年就申请了用于控制广谱疟疾的双氢青蒿素制剂及其制备方法（专利申请号：99104738.9），这项专利权一直缴费到专利权期限终止，用足了20年保护期限。其主要权利要求项保护的内容是：用于治疗和预防疟疾的制剂，其特征在于，该制剂包括药学上有效量的双氢青蒿素与选自落花生油、芝麻油和茶油的无菌中性精制植物油的增效组合，其中，所述双氢青蒿素和植物油的重量比以0.022-0.033∶1。这件专利同时还进入了美、欧、日、澳、南非、德国、马来西亚等国家。德国马普科技促进协会还申请了用于合成青蒿素的方法和装置（专利申请号：201280042681.7），其主要权利要求项保护的内容就是由二氢青蒿酸生产青蒿素的方法。而赛诺菲申请了制备青蒿素的光化学法（专利申请号：201080049390.1），其中除了保护制备青蒿素的方法同时还有用于制备青蒿素的某些二氢青蒿酸衍生物。这些专利均获得了授权，这些都充分表明围绕着青蒿素的制剂、制备方法、设备以及衍生物，国外都进行了充分的布局，尤其在青蒿素的发现国——中国，这些专利权的保护范围都比较合理，有的甚至已经制约了中国相关企业的发展。

此外，天士力公司的复方丹参滴丸也是为数不多的在美国进入三期临床的典型中药制剂。经检索，截至2020年3月31日，天士力与“复方丹参滴丸”产品直接或者间接相关的中国授权实用新型和发明专利221件，大部分为丹参滴丸的提取物及其组合物、制备方法等等，形成了较为全面系统的专利保护。以1996年复方丹参滴丸申请美国FDA认证为起点，2006年启动复方丹参滴丸药品临床试验申报（Investigational New Drug Application，INDA）二期临床试验为重要标志，天士力集团正在大力推进国际化战略。二十多年来，天士力集团有100余个产品在海外获得注册，复方丹参滴丸在全球几十个国家进行了商标注册，以药品身份进入韩国、越南、阿联酋、俄罗斯等国家和地区的医药市场，中药制剂销售额海外占有率占中国中药出口总额的 34％，在全国医药企业“走出去”进程中处于领先地位。[4]

另外一项在国际上引起强烈反响的中药当属对早期阿尔茨海默病、血管性痴呆的记忆障碍有较好改善作用的石杉碱甲[5]-[6]。石杉碱甲提取自民间常用于治疗肺炎、肺痈、劳伤吐血、痔疮出血、白带、跌打损伤、肿毒等的蛇足石杉。蛇足石杉（俗称千层塔）是一种多年生草本植物，有清热、除湿、消瘀、止血等作用，但其应用时患者常有不同程度的腹痛、流涎、肌肉抽搐等症状。这些不起眼的“外周胆碱能样副作用”，却引起了深入民间调查的中科院上海药物研究所药理学家的注意[7]。中科院上海药物研究所唐希灿院士和他的研究团队，1986年首次报道从植物中发现治疗该病的石杉碱甲[8]，又经10年艰辛奋斗，石杉碱甲为一种高效胆碱酯酶抑制剂。经过一系列化学、质控、药理作用机制及毒理研究，最终完成了石杉碱甲作为治疗阿尔茨海默病新药的研发工作。1996年石杉碱甲获得国家新药证书，目前国内有多家药厂生产（商品名：双益平、哈伯因等），为有效抗击阿尔茨海默病作出了令世人瞩目的贡献。在此之后围绕着石杉碱甲的制备、用途等等在中国共授权了110件发明专利（截至2020年3月31日），其中最为重要的专利之一，石杉碱甲衍生物、其制备方法和用途（专利号：ZL95196884.X），却是由中国科学院上海药物研究所和津村株式会社共同所有。

2、国外机构对于中药制剂的保护的重视

在国内公司不断研制发展中药制剂的同时，国外的医药企业和研发机构早已经在这条道路上获得了丰富的经验，特别是加强了对中药制剂中发挥作用的活性成分的机理研究。

六神丸是我国仅存的五个国家级保密（绝密）处方之一，其中包含牛黄、雄黄、珠粉、麝香、冰片、蟾酥六味珍贵成分，有报道称日本将中国的六神丸制成了救心丹[9]，对此，国内研究者对中药复方六神丸和日本救心丹中挥发性成分进行了研究，结果表明，两种复方药物的挥发性成分均主要是龙脑、异龙脑和麝香酮，其中六神丸冰片的含量明显低于日本救心丹，分析认为这一差异可能是日本方面原料来源不同及作用目的不同所致。[10]

前述的两个例子一方面说明了日本企业对于中药知识产权的重视，另一方面也说明了早在二十多年前日本已经在中药制剂知识产权保护上日趋成熟。

3、中药及其制剂知识产权保护的新发展

近年来，国外立法对于中药制剂的保护也在逐步改变中，对于部分中药制剂在海外的保护步入了一个新阶段。

德国1976年的联邦药品条例明确了植物药疗法是一种由植物提取出的药物的疗法。其与化学药品有着相同的科学概念和方法，植物疗法的主要特征之一是使用植物中提取的药物，这些提取的药物为一些自然物质的混合物，且不一定有明确的化学组成成分，其活性成分通常具有含量标准，但其组成并没有完整的定义。对于植物中提取的药物获准进入市场必须符合以下条件：（1）该药的药效是众所周知的，药物的作用、功效被记载或利用于主要杂志的文章、参考书和教科书中；（2）提供完整的临床数据，要有用安慰剂和对照药同时进行有计划研究的结果；（3）与临床相符的药效研究；（4）临床应用情况、功效和安全性。

2004年，美国FDA发布了《植物药物产品指南》（Guidance，Industry：Botanical Drug Products，简称“植物药指南”）。该植物药指南相比以往美国联邦法律和FDA法规，最大改进之处在于针对植物药物的特殊性质，对植物药物采用了不同于化学药物的申请标准，不要求植物药物像化学药一样把活性成分提纯，也不要求了解其药理，甚至不必鉴定出活性成分。与化学药物申请相比，植物药指南在植物药物纯化与鉴定、测试与质量控制、原材料和环境、生物药效率、研究新药申请、生化治疗方案、药物毒性、实际使用经验以及药物优先权等几个方面做出了更符合植物药特点的规定。[11]

被称为来自德国的“中药”施保利通（Esberitox）就是欧洲草药制剂的一个例子，施保利通为紫锥菊复方制剂，是由紫锥菊的根，西侧柏（Thuja accidenfalis）的叶以及赝靛（Baptisia finctoria）的根做成的液体制剂、片剂、注射剂及栓剂。虽然近年来对于紫锥菊的使用有所争议，但经过检索，我们注意到德国比诺里卡Bionorica公司就在中国、欧洲、美国、日本申请了多项含有紫锥菊的复方制剂专利。

Part.4

中药制剂未来知识产权保护的建议

相比西药通过单一靶点治疗某些疾病时疗效有限的局限性，中药有着多靶点、来源广泛等优势，是当前中药开发中重点关注的对象。但中药的开发仍存在多种弊端，如中药成分复杂，提取分离技术的不同导致成分的差异进而影响疗效的稳定性等。这些问题也将对中药制剂的知识产权保护产生显著影响，随着中药制剂研究和相关法律的不断发展，我们在综合相关信息的基础上，提出以下建议。

1、重视中药提取物的专利保护

须加大对中药活性成分质量控制的研究，优化提取分离手段，通过对已知活性成分的深入探究，强化分析手段，加强对中药制剂中发挥作用的活性成分的机理研究，质量控制接轨国际标准。对于单一组分作为活性成分的重要提取物，应当借鉴西药化合物专利保护的策略，确定其化学结构，申报结构类型的核心化合物专利。

中药复方则属于较为复杂的体系，除了常规液相分离得到的组分外，还有许多挥发性的成分，它们同样是质量评价的重要指标。近年来，GC/MS联用技术广泛用于中药挥发性成分研究，如采用GC/MS分析得到川芎有效成分中22种主要化学成分，进而有效地控制川芎药材质量。然而对于中药中很多挥发性成分及一些同分异构体仍存在尚无相应标准品的问题，致使质量控制存在一定的困难。利用单一标准品代替相似结构物质的定量方式解决了这一问题，为中药质量控制以及中药指纹图谱量化研究提供了新的方法和思路。这些思路所要解决的问题均为基于提取物的确定，当提取物中成分、含量能够准确确定时，对于复方中分析确定的提取物、组合物以及提取的方法，即可以通过专利申请的方式予以更为全面的保护。

2、中药原料原产地保护和植物新品种保护

中药材历来讲究原产地，不同产地的同种药材其药性、药效也不尽相同。上面所提及的川芎的产地有很多，除四川外，云南、贵州、甘肃、湖南、湖北、陕西等省也有出产。近代一系列的实验也证明，不同产地和品种的川芎，药效呈现差异，但仍以四川原产地所产川芎药效最佳。而都江堰的川芎，有上千年的种植历史，由于其独特的自然条件，川芎的品质无处能敌。2006年都江堰市川芎获得国家地理标志原产地保护。《地理标志产品保护规定》，统一规范管理了地理标志（原产地域）产品，在一定程度上为中药的原产地域种植和生产提供了进一步的法律保障。因此，需要积极鼓励相关药材原产地申报地理标志原产地保护。

我国每年药材使用量的 70% 来自种植，但种植只能提供 30% 的品种数， 70% 的品种仍然来自野生，这其中又有 30% 已经濒危。同时具备新颖性、特异性、一致性、稳定性4 个方面实质性条件的中药植物药材，根据其来源不同，可划入农业植物新品种和林业植物新品种范围。

3、配方专利与商业秘密双重保护策略

中药传统组方一直以来较为重视其保密性，在分析技术不断发展的今天，很多药物组合方的药理不断被分析研究获得。在中国，现存的五个国家级保密（绝密）处方：六神丸、云南白药、片癀片仔癀、安宫牛黄丸、华佗再造丸，这些配方也一直被海内外相关企业、研发机构予以分析，前述的六神丸与日本救心丸的比较，即是日本企业对药物组合方的进一步研发。中医药博大精深，有着超过三千年的历史，其中必然还存在现阶段未被揭示的机理，因此建议对相关传统药方予以整理，针对尚无明确机理和药理的古方建议仍然采取保密配方及商业秘密的方式保护。对于能够明确通过分析手段明晰有效组分的，应当积极申报专利予以保护。即使当前尚未获知其有效成分，但可以明确质量控制标准、原材料主要成分和环境、药物毒性且具有实际使用经验的配方，也可以以植物来源方式先予申报专利，再进行进一步地研究开发。如上文提及的德国比诺里卡Bionorica公司在美欧获得授权的复方制剂专利，其权利要求即是以植物来源的方式撰写的。

4、优化具有独创性的炮制工艺双重保护

对于药材制剂而言，炮制工艺是其中非常重要的一环，即使原料完全相同，采用不同的炮制工艺所得到的药剂的药效也会相差巨大。现代分析方法的不断发展导致很多药材的有效成分不断清晰，但尚无手段能够明确获悉炮制工艺中具有特殊作用的步骤。因此在现阶段，对于传统药方及炮制工艺可以采取不同的保护方式，对于步骤复杂、采用特殊步骤或工艺条件炮制方法的中药制剂建议更多考虑商业秘密保护的方式，建立严格保密制度，采取制度、协议、人员管理、强化实施一体化系统的商业秘密保护系统。对于工艺相对简单，相关专业人员容易获得的中药制剂可以考虑在适当阶段予以尽早申请专利保护，在申请时建议不予提前公开的策略，以延缓方案被公开的时间。

5、积极运用大数据保护

大数据技术在多个领域已经得到广泛应用，同样，在中药领域也已经有了诸多创新与整理，数据挖掘在中药中的应用也越来越多[12]-[13]。建立中药制剂“内外结合”大数据库，可在整合海量数据的同时，结合机器学习算法挖掘数据潜力，并进行广泛应用。如利用大数据技术可以对中药真伪优劣品质进行鉴别，实现人工智能识药；对中药产地进行辨别区分，分析同种药材不同产地的差异性；挖掘影响中药制剂质量的因素，为其质量控制提供规范化标准，也为中药制剂质量监控与管理提供依据。大数据技术能有效整合多维、多变的数据，减少因信息单一而引致的错误判断，从而可为中药行业的现代化发展提供有力支撑[14]。进一步地，将运用大数据技术的现代化中药发展进行有效地知识产权保护，也不失为现代中药制剂知识产权保护的另一重要方向。

6、重视中药保护品种保护的独特作用

《中药品种保护条例》第九条第三款“（三）根据国家中药品种保护审评委员会的审评结论，由国务院药品监督管理部门决定是否给予保护。批准保护的中药品种，由国务院药品监督管理部门发给《中药保护品种证书》。”中药品种保护属于行政保护，中药品种保护强调疗效，不要求有新创性，且不公开该药品的技术特征，有些药物已公开发表和使用仍能申请。但也存在不足，如保护的仅是中药品种，生产方法和器械并未包含其中。由于此种保护不具备排他性，有可能已获得保护的中药品种被其他专利申请者获得专利保护；其次，申请和审批周期短、保密性强、执行力强且保护时间较长。

结束语

中药需要走向世界，就必然要保护中药制剂的知识产权，同时学习国际规则、适应国际规则。在中药知识产权保护上我国已经落后于美欧日韩等国，因此我们需要奋起直追，熟练运用新思路、新技术，为中药制剂加上知识产权保护的盔甲，才能使我国中药制剂在国际竞争环境中焕发新的生机。

注释：

[1]Li Runfeng, Hou Yunlong, Huang Jicheng, Pan Weiqi, Ma Qinhai, Shi Yongxia, Li Chufang, Zhao Jin, Jia Zhenhua, Jiang Haiming, Zheng Kui, Huang Shuxiang, Dai Jun, Li Xiaobo, Hou Xiaotao, Wang Lin, Zhong Nanshan, Yang Zifeng：Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2). 载Pharmacological Research, doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104761.

[2]丁晓玥, 潘勤, 孙琳, 梁毅: 《中药企业的商业秘密保护研究》, 载《齐鲁药事》2012 年, 第31卷, 第5期.

[3]李林, 李国春, 张溪: 《从青蒿素的专利历程和现状看医药科研成果的知识产权保护》, 载《中国医药生物技术》, 2016年, 第11卷, 第2期.

[4]贠强, 邢文超: 《天士力公司国际化战略与海外专利布局分析》，载《世界科学技术——中医药现代化》, 2015年, 第17卷, 第1期.

[5]李琳, 杜岩: 《中药有效成分石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的研究进展》, 载《实用老年医学》, 2017年，第31卷，第7期.

[6] 孟烨, 张庆林: 《防治阿尔茨海默病的中药活性成分研究进展》, 载《生物技术通讯》, 2015年, 第26卷, 第4期.

[7]盘点石杉碱甲的成长之路. https://www.chemicalbook.com/NewsInfo_743.htm

[8]王月娥, 岳冬贤, 唐希灿: 《石杉碱甲的抗胆碱酯酶作用》, 载《中国药理学报》, 1986年, 第7卷, 第2期.

[9]毛德西: 《麝香保心丸——轰动社会的救心丹》. 载《家庭中医药》, 2010年, 第10期.

[10]张敏, 王义明, 罗国安: 《六神丸和日本救心丹中挥发性成分的GC／MS分析》，载《中成药》, 2007年, 第29卷, 第1期.

[11]陈涛: 《美国关于中药法律法规的历史沿革及展望》, 载《全球科技经济嘹望》, 2013年, 第28卷, 第7期.

[12]谭超群, 解达帅, 程小恩, 赵姝婷, 吴纯洁, 温川飙:《基于大数据技术的中药饮片外观性状与内在成分数据的研究与应用》, 载《中国药房》, 2018年, 第29卷, 第16期.

[13]江启煜, 何晓华, 刘秀峰, 刘慧玲, 王庆香: 《基于大数据整合与文本挖掘的中药生物分子信息文献系统关键技术模型》. 载《医学信息学杂志》, 2019年,第2期.