论道医药专利 | Hatch-Waxman法案：创新药与仿制药的博弈与共赢

作者 | 程永顺 吴莉娟 北京务实知识产权发展中心

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编者按

在上一篇的专栏文章中，我们探讨了专利法实施三十年来，我国医药行业存在着的问题，以及针对这些问题，国家政策层面是如何加强对药品创新的支持和鼓励，同时不断提升对仿制药的管理。

今天的专栏文章，我们将围绕着美国药品专利链接制度展开。一起来看看美国Hatch-Waxman法案的出台背景，法案内容及修改完善的过程。从中，我们也可以对我国药品专利链接制度的建立获得启发。

美国于1906年通过了《食品和药品法案》，该法案并不要求药物在销售之前在动物或者人身上进行安全性检测，不要求药厂提供有效证据。1912年国会通过了《食品和药品法案》的一条修正案：如果美国食品和药品管理局（简称FDA）认为药厂存在虚假广告行为，比如某药厂宣称它的某种药能治某种肿瘤，FDA不能靠证明这个药有没有效来做决定，而是要靠证明这个药确实无效来做决定。这一情况一直持续到1937年，美国社会发生了著名的“磺胺酏事件”。

一、“磺胺酏事件”和“反应停事件”及其影响

美国有一家公司生产一种抗链球菌很有效的磺胺药物，在其片剂和粉末剂型获得了成功应用之后，市场上有出现了液体剂型的需求。1937年，这家公司的主任药师瓦特金斯（Harold Wotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为“磺胺酏剂”，未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，并于当年9月全部进入市场，用于治疗感染性疾病。这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加。10月11日，美国医学协会（AMA）收到报告，怀疑这种磺胺导致了死亡，AMA立即进行检测，发现是作为溶剂的二甘醇有毒。AMA随即发布了警告。10月14日，一位纽约医生通知FDA有8名儿童和1名成人死亡。FDA调查发现，9位死者均服用了这种磺胺酏剂。FDA立即广泛发布公告，开始追回上市的该药物，并最终共发现358名病人，死亡107人（其中大多数为儿童）。[1]

“磺胺药事件”成为上世纪影响最大的药害事件之一。针对该事件，美国国会于 1938年通过了《食品、药品与化妆品法案》，该法案开始了影响深远的“新药申请”流程（简称NDA）；授权FDA对新药进行严格审查，只有制药商证明新药是安全的，药物才能上市销售；要求药品制造商对药物加以充分标注，标签上必须列举所有的有效成分和警告，并配以详细的安全使用说明。如果发现药品对健康有影响，FDA有权禁止其销售。

该法案的实施使得美国在引发欧洲出现大量畸形儿的“反应停事件”中幸免于难。

上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用西德格兰泰药厂研制的沙利度胺（也被称为“反应停”）治疗妇女妊娠反应，很多人吃了之后，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。经过调查，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里和德国儿科医生伦兹博士先后1961年发表文章，认为“反应停”是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它也是造成畸形婴儿的原因。于是，该药被禁用。截至1963年，在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，受其影响的婴儿已多达1.2万名。[2]1960年8月，新加入FDA负责审查药物的弗朗西丝·凯尔西接手了理查森·梅里尔公司提交的商品名为Kevadon的进入市场的常规申请书，梅里尔公司是“反应停”的被许可人，该商品正是“反应停”。基于相关报道，凯尔西对“反应停”的安全性产生怀疑，并要求梅里尔公司提供更多的动物试验数据和所有临床试验数据，证明该药真正安全后才能批准。梅里尔公司一方面把自己做的欧洲那边的动物试验和临床试验数据送过去，另一方面在美国大规模试用，这是合法的。凯尔西对他们的数据还是不满意，并且认为反应停可能会影响到胎儿。她也因此承受着巨大的压力，来自药厂、来自游说集团的、来自妇女界的、来自痛恨联邦官僚的，但她还是坚持只要一个词：安全。当一场大风暴来临，各国纷纷将“反应停”强行下架。梅里尔公司火速收回发出的药品，美国还是出现了17位海豹肢症婴儿。但凯尔西在反应停申请中表现出的坚持和勇气，避免了成千上万的美国婴儿出生缺陷。[3]

此后，美国更加重视药品的安全问题，并于1962年通过了《卡法尔—哈里斯法案》（Kefauver-Harris Amendment）。该法案规定：任何药物在上市之前除了需要被证明是安全的，还必须是有效的；并授权FDA对1938年以来申请上市药物的有效性重新进行审查，否则不得继续销售；将原属联邦贸易委员会的处方药广告监管权划归FDA；授权FDA对新药研发和产品生产的每一个步骤进行监控。1962年修正案又称“零风险管制”，是美国食品药物以“零风险管制”政策体系的重要组成部分，该理念的主导地位持续了近三十年。[4]

1962年的《卡法尔—哈里斯法案》在赋予FDA在上市前审查药物安全性和有效性从而避免类似“反应停”之类事件发生的权利的同时，让创新药企和仿制药企业不得不加大研发投入，背上了沉重的研发成本包袱，对创新药和仿制药上市都产生了极大影响：一方面，创新药由于要进行临床安全性和有效性试验，其专利保护下的市场独占期大幅度下降，有研究显示：从 1966年到 1979年，美国创新药在专利保护下的市场独占期由平均 13.6年降至平均 9.5年，使得创新药获得的收入减少了；依照该法案要求，要进行临床安全性和有效性试验增多，大大增加了创新药公司在药品研发环节的投入，影响了其新药研发的积极性。

另一方面，根据该法案，仿制药即使是仿制其他已经被证明是安全有效的创新药，也必须从新进行药物临床安全性和有效性研究，导致仿制药公司投入成本高居不下，严重损害了仿制药公司生产仿制药的积极性，结果导致许多创新药专利保护期届满却没有相应的仿制药出现的局面，市场上药品价格仍然长期居高不下。没有仿制药的竞争，创新药企也失去了创新的紧迫感，整个产业进入一个恶性循环。[5]高昂的药品价格不仅使广大患者难以承受，也大大增加了政府卫生保健成本。当时美国政府的保健成本甚至一度达到国民生产总值的 14%。总之，FDA 的监管机制打击了创新型制药企业投入新药研发的积极性，同时也阻碍了低价仿制药进入市场。创新药公司、仿制药公司和消费者三方均无法获利，而 FDA 繁琐的监管审批流程则被视为导致药价上升的罪魁祸首。

二、“Hatch-Waxman法案”的出台及内容

1980 年，共和党重新掌控参议院，来自犹他州代表创新药厂利益的保守共和党成员Orrin Hatch 成为参议院劳工委员会的主席。这个委员会对 FDA 和药品审批程序进行司法管辖，因此决定此项改革是否应作为一个优先解决的问题，成了他的职责所在。直到 1984 年春天，Hatch 才成功说服国会和公众，使他们认可这项议案的必要性。Hatch 找到了有意愿的盟友，代表仿制药厂利益的来自加利福尼亚州的自由民主党众议员HenryA. Waxman，他也是白宫卫生小组委员会的主席。二人都明白，让各利益相关方达成一致的唯一方式，就是把创新药厂商和仿制药厂商聚在一起达成共识：只有合作，才有利可得。

最终，在两个人和产业界的紧密合作和共同努力下，1984年9月24日，时任美国总统里根签署了《药品价格竞争与专利期补偿法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act），即俗称的“Hatch-Waxman法案”，也就是以法案的两位提案人命名。[6]这部法案的出台，一方面提升了美国仿制药公司的竞争能力；另一方面，大幅缩减了消费者的药品费用支出负担；同时，药品创新得到了更加有效的保护。

Hatch-Waxman法案包含如下四个方面内容：

第一，专利保护期补偿，即通过延长专利保护期来弥补FDA对新药申请（NDA）常规审批所损失的时间，使得致力于新药研发的创新药企业能够获得充分保护，以达到促进创新的目的。制药企业在进行新药开发时，一般只要完成新药的单体筛选，就去申请专利保护。由于药品具备特殊性，在上市前还需要进行一系列的试验来获得相关的安全性和有效性的试验数据，因此，大多专利药在获准上市时，已经耗费了专利期限的一半时间，剩余的时间远不足以让研发企业收回成本。Hatch-Waxman法案规定，权利人可以就产品专利、用法专利或者制造方法专利中选择其中一种来延长保护期限，但是延长专利期的药品必须满足一定条件，包括：产品专利尚未到期；专利没有经过延期；产品必须是经过 FDA 审批并取得上市许可的。获得药品专利的延长可以有两种途径：一种是针对所有专利的由于美国专利商标局审查延误而给予的补偿；一种是专口针对药品行政许可中耽搁的审批时间的补偿。延长时间一般为5年，从上市之日起，最多不超过14年。但如果是由于申请人未尽到应有的注意义务而导致专利期耽搁的，该期间将不计入延长期内，且同一药物只能申请一次专利期间延长。[7]

第二，增设Bolar例外条款（又称“试验豁免例外”条款），以提前启动仿制，保证仿制药及时上市。Bolar例外是由 Bolar v. 罗氏（Roche）一案而催生的专利侵权例外规定。1983年，Bolar制药公司为能尽早上市罗氏公司的安眠药盐酸氟西泮仿制品，在该产品专利届满前，从加拿大进口了该药物的原料化合物，开展了生物等效性试验等向FDA申请仿制药物上市许可所需的研究。1983年7月28日，罗氏公司诉Bolar制药公司专利侵权。经过二审，联邦巡回上诉法院审理认为，为药品进行生物等效性试验是有商业目的的，不属于专利法中的不视为侵权的实验研究，最终判定Bolar公司侵权。但法院同时提出，在专利保护期终止前禁止仿制药物的试验研究实际上是变相延长了专利保护期，这一矛盾应通过立法解决。这样，Bolar公司败诉的牺牲，促使了美国药品专利保护制度的修改。该规则最终通过Hatch-Waxman法案中得以确立，具体是指“目的在于单纯为了获得和提交 FDA 审批时需提交的信息，而在美国制造、销售、许诺销售或者向美国进口专利药品或专利医疗器械的行为不构成侵犯专利权行为”。该条款平衡了创新药公司专利权时间过短以及促进仿制药尽快上市之间的矛盾，为仿制药在新药专利期届满前尽快获得上市审批所需的数据提供了法律依据，这在很大程度上缩减了仿制药进入市场所需的时间，有效地激发了仿制药公司的积极性。同时，也削减了新药在专利期届满后享有的实质性垄断，促进了仿制药的发展。这一内容在2008年我国《专利法》第三次修改时被纳入。[8]

第三，通过专利链接制度加快仿制药上市。法案一方面极大地简化了仿制药的审批程序，仿制药申请人申请仿制新药上市时，无需重复进行已经证明的安全性和有效性研究，而只需参照新药为标准进行相应的生物等效性研究，向FDA提交简化新药申请（简称ANDA），证明该仿制药与新药具有相同的活性成分、生产规程、剂型、强度和生物有效性即可。另一方面规范化了仿制药企业对创新药专利的挑战过程，规定仿制药申请，必须同时进行以下四种有关创新药的专利状态的声明之一：

（1）橙皮书中没有相关药物的专利登记信息；（2）与 ANDA 相关药物的专利已过期；（3）相关药物的专利到期日，同时声明在相关药物专利到期前不上市；（4）不侵权或者相关专利无效的声明。以第一、二段为基础的仿制药申请，满足了所有法规和科学要求之后就会被批准；以第三段声明为基础的仿制药申请，则要等到专利过期后，才能得到批准；而以第四段声明为基础的仿制药申请，则会启动专利挑战程序。仿制药厂一旦挑战成功，则将获得180天的市场独占期。

第四，首次引入药品试验数据保护制度。试验数据保护是指创新药企业为获得新药批准上市而向药品管理机构提交能证明该药品有效性和安全性的一系列“试验数据”。仿制药企业提交ANDA申请时，仅需验证其生物等效性与品牌药一致，无需进行大量的临床前试验和临床试验，仿制药企业可以以很低的成本仿制创新药并通过简便的程序就能申请上市，其投资成本和风险大大降低。为了杜绝仿制药公司“搭便车”，借用创新药公司耗费大量的时间和金钱取得的数据进行注册申报，专门规定了在数据保护期内不仅仿制药企业无权使用创新药企业的试验数据，药品管理机构也无权参考创新药企业的试验数据对仿制药进行审批。[9]数据独占期限根据药品类型的不同而异。其中最主要的是新药的数据独占，含有新化学实体的新药，从该药品获得FDA批准之日算起享受5 年独占保护；对于增加了新适应症或新用途及其他变化类别的已被FDA批准的药品，保护期从针对增加的新适应症或新用途提出的新药申请或补充申请被批准之日算起享受3年独占保护期。同一新药的药品变化只能获得1 次的3年期数据保护，不能累加。如果仿制药申请人提交了带有第IV段声明的ANDA，则数据独占保护期限降为4年，即在数据保护期限4年届满后，FDA可以受理带有第IV段声明的ANDA，但相应的，专利挑战的遏制期也延长至42个月。如果该新药是孤儿药品，也就是罕见病药品，则可以享受7 年的药品数据保护；如果该新药是儿科药品，则在5年期 、3 年期或7年期独占保护的基础上额外再增加6个月的数据保护。[10]

三、Hatch-Waxman法案的修正

随后，美国联邦贸易委员会研究发现该法案存在一些漏洞，对此，国会于 2003年通过了《医疗保险处方药与现代化法案》和《更容易获得可支付药品法》，对Hatch-Waxman法案进行了修正，旨在完善药品专利链接制度，更好平衡各方利益，防止反竞争行为进一步发展。根据新的立法，创新药公司对每个产品只能提出一次30个月延迟期的申请，如果在30个月延迟期结束之前，法院认定创新药公司专利无效，便允许仿制药上市，并澄清其允许在同一天提出ANDA的多个公司共享“180天独占期”。同时，如果一个公司在法院批准后的75天之内未能上市其仿制药，这个公司便失去了其应有的独占权。

为了保障专利链接制度的有效实施，在制度层面上，《美国专利法》一方面在其第271条（e）（1）款对Bolar例外作了明确规定，即“如果单纯是为了获取法律要求的向药品管理部门提出审批时使用的信息，在美国制造、销售、许诺销售或者向美国进口被授予专利的发明的行为不构成侵犯专利权”。该条款为仿制药公司在创新药专利期届满前尽快获得上市审批所需要的数据提供了法律依据，可以有效促进仿制药品尽早进入市场。另一方面，在其第271条（e）（2）款中规定了拟制侵权（artificial act of infringement）。美国专利链接制度的一个重要目的是，使创新药持有人和仿制药申请人能够在尽早确定专利状态，尽量在药品上市之前解决专利纠纷。Hatch-Waxman法案创设的拟制侵权的规定，即任何人在他人的药品专利保护期内向药品行政监督管理部门提出新药注册申请或者仿制药注册申请的行为，均构成侵犯专利权的行为，正是为了给专利到期之前仿制药申请人提出专利挑战时，专利权人或者专利持有人向法院提起侵犯专利权诉讼提供了法律依据。

在专利链接制度中，FDA、美国专利商标局（PTO）以及法院的职责范围和内容没有变化。FDA仍然主要负责药品安全性、有效性的监督管理工作，不具有专利法行政执法职能，更不具有“专利无效”或“侵权”判明和裁决的管辖权，PTO仍然负责专利有效性等问题的审查，法院也仍然依照正常的程序审理案件。实践中，FDA并不会就桔皮书所载专利的准确性及效力，专利权人和仿制药申请人的通知、声明的准确性向PTO或者法院进行核实，而仅仅依据法律设定的流程，履行其职责。

总的来看，这套较为完整的专利链接制度，通过设立药品注册与专利之间的衔接渠道来增进制药行业竞争，最终促进新药和仿制药共存发展。

注释：

[1]参见王重阳：“磺胺酏剂事件”，http://blog.sina.com.cn/s/blog_63a60aae0102vooe.html，最后访问时间：2017年12月4日。

[2]参见百度百科：“反应停事件”，https://baike.baidu.com/item/%E5%8F%8D%E5%BA%94%E5%81%9C%E4%BA%8B%E4%BB%B6/6237861?fr=aladdin，最后访问时间：2017年12月4日。

[3]“她阻止了美国一场巨大的药物灾难”，http://www.360doc.com/content/15/0812/08/21960292_491110717.shtml，最后访问时间：2017年12月4日。

[4]陈永法，胡廷熹：《浅析FDA 管理药品的成功经验》，载《药学进展》1999年第1期，第37-39页。

[5]参见“师夷长技：看美国如何成为第一制药强国”，http://www.z3z4.com/a/4m6sizd，最后访问时间：2017年12月4日。

[6]王鑫、甄橙：《回忆美国Hatch-Waxman法案制定过程中的博弈》，载《中国卫生人才》，2017年第9期，第90-91页。

[7]陈小娟：“Hatch-Waxman法案专利链接制度详解”，http://www.phirda.com/newsinfo.aspx?id=16882，最后访问时间：2017年12月4日。

[8]参见赵曦：《创新药与仿制药的较量——美国HATCH-WAXMAN法案简介》，载《中国发明与专利》，2009年第10期，第80-81页；陈小娟：“Hatch-Waxman法案专利链接制度详解”，http://www.phirda.com/newsinfo.aspx?id=16882，最后访问时间：2017年12月4日。

[9]诸葛明：“药品专利保护VS药品试验数据保护———不同国家药品专利保护与药品试验数据保护届满期的计算”，https://wenku.baidu.com/view/7c0008292f60ddccda38a059.html，最后访问日期：2017年12月4日。

[10]褚童：《论药品试验数据保护中的数据独占保护制度》，载《金陵法律评论》，2013年第1期，第296-306页。