论道医药专利 | 专利挑战：仿制药企业的朗基努斯之枪

作者 | 程永顺 吴莉娟 北京务实知识产权发展中心

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编者按

在上一篇专栏稿件中，我们回顾了美国药品专利链接制度的建立背景，以及Hatch-Waxman法案的主要内容。今天，我们一起来看看美国药品专利链接制度中的“桔皮书”和“专利挑战”两项主要内容。值得一提的是“专利挑战”制度激励了仿制药申请人在专利药品到期前提出申请，加速了仿制药的上市。许多仿制药企业正是通过成功挑战专利，加快上市速度从而占据了市场战略高地，所以“专利挑战”也被称为仿制药企业的朗基努斯之枪。

一、桔皮书制度

桔皮书制度是指：创新药企业向FDA进行新药申请时需提交该覆盖该新药的药品或使用方法专利信息（包括专利号及专利保护到期时间），包括以下专利：药品活性成分的专利；药品产品专利，包括制剂、组合物的专利；药品使用方法的专利，包括使用方法、适应症；相关专利不包括药品活性成分的制造方法专利，也不包括中间体和代谢物的专利。换言之，FDA登记的专利主要与NDA申报的新药密切相关；不论是活性成分专利还是制剂、用途专利均需要得到NDA申报相关资料数据的支持。NDA申请批准后，FDA将上述信息公布于《经治疗等同性评价批准的药物》（Approved drug productsthrough therapeutic equivalence evaluation）一书中。该书因为封面是桔皮色的又称为“桔皮书”。仿制药企业在申请仿制药上市过程中考虑可能涉及的专利问题时，仅针对这些记载于桔皮书的专利。

除覆盖新药的药品或使用方法专利信息外，桔皮书还登载下列信息：经批准上市的药品及批件持有人；该药品的活性成分、给药形式及其剂量等；药品的市场独占期限[1]（FDA批准的某药品独占市场的期限，这个药品可以有专利，也可以无专利）。超过专利期和市场独占期的药品将从桔皮书中删除。FDA每年都公开出版新版和补遗版的桔皮书。从1997年开始，桔皮书的电子版在FDA网站上免费发布，每月公布上一个月的补充和修订内容。

二、仿制药简略申请制度

为了加快仿制药上市，Hatch-Waxman法案针对仿制药上市申请设计了ANDA途径。即，仿制药进行上市申请时，不需要再重复提交新药申请已经提交的证明药品安全性和有效性的数据（这部分数据需要耗费大量时间和资金才能获得），而只需要证明仿制药与创新药具有相同的活性成分、相同的生产规程、相同的剂型、相同的规格、生物等效性。

同时，仿制药申请人在提交简略新药申请时，需要同时提交覆盖该药品及其制造方法的所有专利的专利号和专利到期时间[2]，并针对桔皮书中例举的专利对覆盖该仿制药的专利分别作出以下不同类型的说明：

1、第I段声明：桔皮书中没有相关药物的专利登记信息，引发该声明的原因可能是创新药企业向FDA进行新药申请时，并没有提交需要登载在桔皮书上的覆盖该新药的药品或使用方法专利信息，或者曾经登载在桔皮书上的专利信息由于超过专利期和市场独占期的药品而被FDA从桔皮书中删除。

2、第II段声明：相关药物的专利已经过期，这既包括相关专利已经超过专利期和市场独占期，但由于更新周期等原因尚未被从桔皮书中删除的情形，也包括相关专利被无效或者由于未能按时缴费等原因导致失效的情形。后一种情形是由于各机构之间的分工所导致的。专利链接制度下，FDA并不会主动与PTO或法院核实相关专利的效力及状态，若专利权人没有主动告知FDA，FDA也无从知晓相关专利状态的变化，因此，在桔皮书中，这些已经过期或失效的专利依旧存在。

对于作出第I段、第II段声明的ANDA，在符合其他相关条件的情况下，FDA可以直接批准简略新药申请。

3、第III段声明；相关药物的专利将在某一时间过期，同时仿制药申请人声明在相关药物专利到期前不会上市销售。

第III段声明是仿制药企业承认该注册申请涉及某项专利，并认可该专利的效力以及其所生产的仿制药落入该专利的保护范围，因此，仿制药企业同时承诺在专利到期前不生产该药品。对于作出第III段声明的ANDA，FDA在相关药物的专利期满后即可批准该ANDA。

4、第IV段声明：相关药物上的专利是无效的，或者新药的生产、使用、销售不侵犯他人的专利，仿制药申请人希望在桔皮书所载相关药物的专利到期前生产、销售相关药物。

如果仿制药企业在提交ANDA的同时，提交了前述第IV段声明，则将引发后续的专利挑战程序。挑战程序的结果将直接影响FDA的审批程序及结果。接下来，我们来看看专利挑战的问题。

三、专利挑战

1、仿制药申请人通知专利权人及NDA批件持有人

根据Hatch-Waxman法案的规定，如果仿制药申请人在提交ANDA的同时提交了IV段声明，则其必须在申请提交后20日内通知所有专利持有人和新药申请审批件持有人，通知的内容包括：声明仿制药已经向FDA提交了生物有效性和生物等效性报告、申报日期，并应详细陈述专利无效或不侵犯专利的事实和法律原因。

2、专利权人或NDA批件持有人提起专利侵权诉讼

专利权人或NDA批件持有人应在收到通知后的45日内可向法院提出专利侵权的诉讼，以主张自己的权利，要求裁定相关专利有效，或者仿制药申请人侵权，并将联邦法院受理有关诉讼的情况通知FDA。专利权人或NDA批件持有人提起专利侵权诉讼的法律依据就是Hatch-Waxman法案创设，并明确规定在《美国专利法》第271（e）（2）条的“拟制侵权”制度，即任何人在他人的药品专利保护期内向药品行政监督管理部门提出新药注册申请或者仿制药注册申请的行为，均构成侵犯专利权的行为。该条规定旨在为联邦法院确立对相关案件的管辖权提供法律基础。

如果专利权人或NDA批件持有人没有在收到通知后45日内提起专利侵权诉讼，FDA 将不中止对仿制药申请的审查，继续批准符合条件的仿制药的上市，其后发生的专利侵权纠纷，FDA 将不承担责任。

无论对专利权人或NDA批件持有人还是对仿制药申请人而言，45日的期限都是各自争取权益的时间。实践中，专利权人或NDA批件持有人在考量是否在在45日内提起专利侵权诉讼更多的是基于市场或商业利益的考量。因为，无论其是否在45日内提起专利侵权诉讼，均不会对其在仿制药获批上市后再提起专利侵权诉讼的权利产生任何影响，但仿制药获批上市后导致的“专利悬崖效应”，即仿制药上市后药品价格将会出现断崖式下跌，则将会给其商业收益产生极大影响。借助专利侵权诉讼所触发的仿制药上市审批“遏制期”为其创新药创造更多时间的市场独占和垄断，并因此获得更多的商业利益，是多数专利权人和NDA批件持有人在45日内提起专利侵权诉讼的驱动力。

3、仿制药审批的“遏制期”

如果专利权人或NDA批件持有人在45日内提起专利侵权诉讼，并将法院受理该侵权诉讼的情况通知FDA，则FDA会自动将仿制药申请人的ANDA搁置30个月（该期间又称为“遏制期”），即FDA对仿制药的批准会在收到专利权人或NDA批件持有人的通知后自动推延30个月。在这期间FDA并不停止对仿制药材料的技术评审。

“遏制期”可能会因为在这30个月内相关药物专利过期或者被其他法院裁决无效或认定不侵权的裁决结果而终止，或者由于30个月到期而终止。

如果在30个月内，相关药物专利过期，则仿制药申请人可以变更其声明内容，由第IV段声明变更为第II段声明。FDA经审查认为符合条件的，可以作出批准该ANDA的决定。

如果在30个月内，法院认定专利无效或不侵权的（包括创新药企业和仿制药企业达成对仿制药企业有利的和解），即专利挑战成功，且ANDA符合审批要求，则该ANDA会被FDA批准生效，生效日为法院作出判决之日。

若该诉讼在30个月内仍未解决，则FDA会对符合要求的ANDA颁发临时性批件。随后，若法院判决ANDA申请人败诉，则临时批件将会撤销。如果仿制药企业在临时批件生效期间生产、销售了相关药物，仿制药企业还应承担相应的侵权责任。若法院判决ANDA申请人胜诉，则FDA将颁发正式批件。

实践中，如果法院的判决在上诉程序中被改判，如果仿制药企业已经实施了生产、销售行为，则其还承担相应的侵权责任。因此，在取得批件后是否进行生产、销售，商业利益的权衡，即仿制药上市（特别是市场独占期内的上市）带来的商业利益与侵权风险所可能导致的损害赔偿额之间的权衡，依旧是最为核心和关键的考量因素。

为了避免遏制期被滥用，修改后的法案规定每个ANDA仅有一次30个月遏制期。

4、180 天市场独占期

第一个提交带有第IV段声明的ANDA，且专利挑战成功的申请人，将获得180天的市场独占期。从仿制药上市的第一天或者法院胜诉的当天（按最早的时间）起开始计算。在此期间内FDA不再批准其他申请人的同一仿制药上市。仿制药申请人应将其计划上市时间或法院作出裁决的时间通知FDA，并由此触发180天的市场独占期的计算。

如果多个仿制药企业均在同一天提起带有第IV段声明的ANDA且专利挑战成功，则180天的市场独占期由多个人共享。180天的市场独占期自第一种仿制药上市的第一天或者法院胜诉的当天（按最早的时间）起开始计算，且连续计算，不因任何事由而中止或中断。换言之，如果第一家仿制药通知FDA其药品上市时间，则180天市场独占期自该上市时间起计算。第二家共享市场独占期的仿制药企业在第一家仿制药通知FDA其药品上市时间后第91日其仿制药才上市，则其享有的市场独占期为剩余的90日，第三家共享市场独占期的仿制药企业在第一家仿制药通知FDA其药品上市时间后第179日其仿制药才上市，则其享有市场独占期的时间仅有1天。

为了加速仿制药的上市，修正后的法案还规定，如果第一个提出ANDA的人申请人在获得审批之日起 75日内或者提出ANDA后30个月内未将该仿制药品投入市场，那么其180天的市场独占期将被剥夺。

以Barr Labs公司仿制礼来（Eli Lily）公司的氟西汀为例，是礼来最重要的抗抑郁药品，自1986年Prozac在比利时上市以来，为礼来带来了巨额的利润。礼来在1974-1986年间为该产品申请了多项专利，其中6项获得USPTO的授权。然而，这些专利中难免存在重复和交叉，这就为仿制药公司提供了专利挑战的机会。氟西汀在桔皮书中登记的专利中，有一项专利US626549是关于药品使用方法。

1995年12月，Barr Labs公司向FDA提交ANDA，同时提交了第IV段声明。1996年3月10日，礼来公司向地区法院提起专利侵权诉讼，指控Barr Labs公司侵犯其US626549专利。Barr Labs公司辩称专利涉嫌重复专利。该专利挑战的焦点在于早在1994年4月过期的US4590213专利与US626549专利的主张专利是否相同。US626549专利权利要求之一是通过服用氟西汀可阻止动物脑神经元吸收5-羟色胺，而US4590213专利权利要求之一是一种治疗人焦虑的方法，能够使服用有效浓度的氟西汀患者治疗焦虑。最终法院认为，US4590213和US626549没有显著差别，是重复专利，礼来公司败诉。Barr Labs公司赢得了180天的首仿独占期，基于相对低廉的价格，Barr Labs公司推出的首仿药在上市的头2个月就占据了Prozac 65%的市场份额。[3]

可见，专利挑战不仅节约了大量成本，还激励了仿制药申请人在专利药品到期前提出申请，加速了仿制药的上市。许多仿制药企业正是通过成功挑战专利，加快上市速度从而占据了市场战略高地。

注释：

[1]孤儿药（Orphan Drug,简称ODE）市场独占期为7年；新化学实体（NCE）市场独占期为5年；儿科用药（PED）在原有专利期基础上加6个月；其他符合标准的改进（指补充申请）3年；仿制药简略申请专利挑战成功180天。

[2]丁锦希、韩蓓蓓：《中美药品专利链接制度比较研究》，载《中国医药工业杂志》2008年第12期，第950-954页。

[3]杨柳青：“美国原研药VS仿制药三部曲：仿制药公司的矛”，转载自“药渡”，http://www.sohu.com/a/201682771_100002916，最后访问日期：2017年12月4日。