汉坤知苑丨生物大分子药物的专利布局（一）

2023-01-13 15:15:00

本文以抗体偶联药物DS-8201为例对生物大分子药物的专利布局进行说明。

作者 | 李英丁婷北京市汉坤律师事务所

编辑 | 玄袂

对于创新药而言，药品的销售市场就是专利的布局战场，药品未动专利先行。

生物大分子药物的专利布局一般先立业再成局，首先作为立业根本，业内把保护大分子本身的基础专利作为重中之重，同时对维持市场竞争优势的迭代/衍生专利也倍加重视。

在进行基础专利和迭代/衍生专利布局时，需要发现药物自身特点，认清已有专利局面，找准方向提早布局和层层设防，最终直接或间接延长生物大分子药物的市场独占期。

我们以抗体偶联药物DS-8201为例对生物大分子药物的专利布局进行说明。

一、破局王者之DS-8201

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）具有Antibody-Linker-Payload的三联结构，目前全球有408个ADC药物已经临床立项，但仅有15款产品上市。自2005年全球首款ADC药物上市后，第15款ADC药物DS-8201于2022年3月正式获得我国药监局的上市批准。

1、DS-8201的结构组成

DS-8201由如图1所示的三部分构成：抗体部分是商品名为赫赛汀的曲妥珠单抗（Trastuzumb），Linker部分是改进型的GGFG四肽连接子，Payload部分是拓扑异构酶I型抑制剂DXD。

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图1 DS-8201 组成结构

2、DS-8201相关的专利分析

在专利布局分析时，我们梳理了DS-8201的各组成部分及其组合在美国和中国的专利申请情况，具体可以参见图2和图3。

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图2和图3的布局情况很相似，区别在于在构成DS-8201的抗体部分、毒素部分、连接子部分的中国申请的情况不同，下面根据图2和图3解构DS-8201的整体和各组成部分的在中美两国专利保护情况和组成部分的特点，具体如下：

保护曲妥珠单抗的基础专利于1992年申请，专利权人是原为基因泰克，2009年基因泰克被罗氏收购，该专利的专利权人变为罗氏制药，现已过期，保护曲妥珠单抗的基础专利并没有进入中国，因此没有相应的中国申请。该药在美国于1998年上市，巅峰期全球销售额达到68亿美元，曾多年占领全球销售额排名前三，给无数乳腺癌患者带去了新生。

保护四肽连接子的基础专利于1999年申请，专利权人是第一三共，现已过期。该申请在美国获得授权，但是进入中国后并没有被授权，最终失效。该连接子能被肿瘤中的特定的蛋白酶识别和酶切进而释放毒素分子。

保护毒素DXD的基础专利于1995年申请，专利权人是第一三共，目前亦已过期。保护毒素DXD的基础专利没有进入中国，因此没有相应的中国申请。这款毒素是具有内酯环的喜树碱类似物，体内容易水解开环，难以单独成药，但是它在肿瘤的酸性环境下却不易水解，与抗肿瘤抗体偶联后因其易水解特性对正常组织低毒友好，单独选择性毒杀肿瘤细胞。

保护修饰后的四肽连接子和DXD的Linker-Payload的基础专利于2013年申请，专利权人是第一三共，现在尚处于保护期内。保护修饰后的四肽连接子和DXD的Linker-Payload的基础专利在中美两国都获得了授权。

保护DS-8201本身的基础专利于2015年申请，专利权人是第一三共，现已获授权。保护DS-8201本身的基础专利在中美两国均获授权，且均在保护期内。DS-8201不但对曲妥珠单抗本身有效的HER2高表达肿瘤有效，而且针对某些曲妥珠单抗治疗无效且HER2低表达的肿瘤具有较好的疗效，还能治疗肿瘤的脑转移。乳腺癌患者中HER2阳性约占15%，剩下的都是HER2阴性，其中HER2低表达患者占比45%-55%。面对庞大的HER2低表达患者群体，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的治疗尝试先后告败，但是DS-8201为这些HER2低表达患者带来了新的希望。

围绕DS-8201的衍生专利包括2016年以来申请的多种组合用药以及制备方法等10多件专利申请，从图2和图3可以看出此时的布局兼顾了中美两国，中美两国的申请基本同步。

二、关键的相关专利申请

与DS8201布局相关的关键中美专利申请汇总于表1。

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三、旧元素新组合型药物的布局困境

通过图2、图3以及表1我们概览了DS-8201的前世今生和影响专利布局的关键要素。DS-8201是A-Linker-B型药物的典型代表，我们可以根据DS-8201的实例思考如何处理保护各个组成构件的源头专利申请与保护构件组合的专利申请的关系。对于A-Linker-B类型的创新药物，初代的A、B、Linker任何一个组成构件都可以通过专利在特定地域形成单独的强大保护圈，如果A-Linker-B并没有保护在初代专利申请中且A-Linker-B自身没有独特的理化性质或突出药效学优势等，摆在申请授权面前的第一道关是创造性问题，拦在产品面前的第一道关是在行使权利时可能受制于单个构件的源头专利保护的问题，这不仅是A-Linker-B型药物专利保护中的问题，也是当前旧元素新组合型药物的专利保护中的一个普遍性问题。

四、旧元素新组合型药物的破局可能

对于DS-8201而言，源头专利的到期或自有消除了产品侵权的问题，而各构件的新组合的突出药效学性质为专利的授权趟平了道路，这种旧元素新组合非常普遍，但是新组合带来意料不到的效果并不常见，新组合型的创新药物在自身性能上的破局为专利申请的立业成局奠定了基础。

当前容易产出的旧元素新组合型药物包括例如ADC、蛋白降解靶向联合体（Proteolysis-Targeting-Chimeras, PROTAC）、融合蛋白、脂质纳米粒（Lipidnanoparticle, LNP）与mRNA的组合,阳离子脂质复合物（lipoplex, LPX）与核酸的组合、脂质多聚复合物（lipopolyplex, LPP）与mRNA的组合、外泌体与核酸的组合、AAV载体与核酸的组合、双抗、多抗、CAR-T、Treg、CAR-NK等等。随着对旧元素新组合类型药物的深入开发，我们围绕这类药物的专利布局可从DS-8201的专利布局中借鉴一二，寻找自己的破局之路。

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